抗风湿药物对生育力、妊娠及哺乳的影响

赵　云，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol,2013,7(2)：189-192

风湿免疫病常累及育龄期女性，随着对该类疾病认识的深入和治疗手段的增多，患者的生存时间和生活质量得到了明显改善，妊娠也越来越受到医患双方的重视。本文根据文献报道，总结目前常用的抗风湿药物对生育力、妊娠及哺乳的影响，以期为患者提供规范的用药指导。

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)均可通过胎盘，大多数属B类妊娠用药[1]，但其对胎儿的确切影响尚不清楚。NSAIDs均有引起自发流产的风险，这可能与NSAIDs在妊娠早期影响受精卵植入及胎盘循环有关[2]。有使用NSAIDs妊娠妇女分娩先天畸形胎儿的报道，但其发生率是否高于普通人群尚不清楚，其可能与妊娠时间相关，妊娠早期应用不会增加胎儿畸形风险。NSAIDs可引起胎儿肾脏灌注减少，导致羊水减少。妊娠晚期应用NSAIDs，可致胎儿动脉导管早闭进而引起肺动脉高压，此过程有时可逆；妊娠晚期使用还可导致分娩过程出血过多。因此，妊娠中期使用相对安全[3]。

NSAIDs可延迟排卵和阻碍受精卵的植入而引起女性可逆性不孕，但对男性生殖力的影响尚无报道。

糖皮质激素

糖皮质激素广泛应用于风湿病患者妊娠期的治疗。胎盘内含有11-α脱氢酶，可将泼尼松等短效制剂转化为无活性代谢产物，该类剂型属B类妊娠用药，但9-α氟化后的糖皮质激素，如地塞米松及倍他米松等长效制剂，不被代谢可通过胎盘进入胎儿体内，属C类妊娠用药。因此，在使用时需明确治疗对象是妊娠妇女或胎儿。若为妊娠妇女用药，应使用泼尼松、泼尼松龙及甲泼尼龙等中短效剂型，其中，因泼尼松通过胎盘进入胎儿体内的量最少而被推荐为首选；若针对胎儿用药，如房室传导阻滞、促进早产儿肺成熟等，则需使用氟化糖皮质激素，因倍他米松具有长效促胎儿神经发育的用而被作为首选[5]。糖皮质激素可能在妊娠早期影响胎儿硬腭形成，因此受孕前一个月及妊娠早期应避免大剂量使用[6]。妊娠期应用糖皮质激素更引起妊娠妇女出现高血压、糖尿病、骨质疏松及感染等，应用时需谨慎。

糖皮质激素经母乳排泄量少，女性患者服用中小剂量时可以常规哺乳；但当剂量较大时(>泼尼松20 mgd)，应在服药后4 h哺乳，以减少婴儿摄入量。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是叶酸拮抗剂氨基蝶呤的甲基化产物，可拮抗胎儿对叶酸的利用，引起以中枢神经系统为主的先天畸形，属X类妊娠用药，育龄期妇女应用时需采取有效避孕措施。有报道称，该药从体内完全清除的中位时间为4～10周，因此停药至少3个月才可受孕，停药后叶酸应继续服用至分娩结束[7]。有学者分析了文献报道的101例次有甲氨蝶呤暴露史妊娠资料，患者在妊娠早期口服甲氨蝶呤5～25 mg周，妊娠结局为流产19例次(23%)，活产55例次(66%)，其中5例次(5%)存在先天畸形(选择终止妊娠者不包括在内)[8]。

环磷酰胺

环磷酰胺在体内释放氮芥烷化细胞DNA而阻止细胞分裂，属D类妊娠用药。妊娠早期胚胎形成期绝对禁用环磷酰胺。妊娠中晚期，如果为挽救患者生命可以使用。Morris等[9]报道，给予妊娠14～20周被诊断乳腺癌的3名患者采用环磷酰胺联合多柔比星化疗，其3名新生儿均为足月、健康、无先天畸形。关于男性患者使用环磷酰胺后对其配偶妊娠影响的资料很少。有学者报道，男性患者使用环磷酰胺后其配偶分娩的胎儿伴畸形，但二者之间的必然联系很难证实。

环磷酰胺可引起女性患者不可逆的卵巢衰竭，发生风险与患者年龄相关，>31岁者发生风险高[10]，有生育要求的女性患者使用期间必须同时使用保护生殖能力的药物。环磷酰胺亦可影响男性患者生殖力，睾丸功能是否可恢复尚不明确。

目前，与遥感课程相关的教材有很多版本，各种版本各具特色，当然也存在不足和局限性。经过多年的探索，滁州学院遥感课程以梅安新编写的《遥感导论》为主选教材。高校的专业技术教学不同于中学教学，它传授给学生的是技术，而非仅仅是教材。因此，有必要增加辅选教材，用来丰富学生的知识面，拓宽学生的视野。滁州学院遥感课程的辅选教材为《现代遥感导论》(尹占娥编著)、《遥感原理与应用》(周军其、叶勤等编)、《遥感原理及遥感信息分析基础》(刘吉平主编)和《遥感地学应用》(明冬萍、刘美玲编著)等。

环磷酰胺是否经母乳排泄尚不清楚，有报道称哺乳期服用环磷酰胺可引起婴儿骨髓抑制，因此不推荐哺乳期使用。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤被吸收后在肝内分解为有活性的6-巯基嘌呤，后者抑制细胞DNA合成而抑制淋巴细胞增值，产生免疫抑制作用。虽然该药物能通过胎盘属D类妊娠用药，但胎儿肝内缺乏将硫唑嘌呤转化为6-巯基嘌呤的酶，且母体内有活性的6-巯基嘌呤不能通过胎盘，故妊娠期服用硫唑嘌呤对胎儿安全[11]。已有报道表明妊娠期间应用硫唑嘌呤不会导致胎儿畸形。然而，大量研究证实硫唑嘌呤与胎儿宫内发育迟缓存在相关性。1项包含476个孕妇的研究表明，硫唑嘌呤增加了早产及低体重出生儿的风险，但并不显著增加先天畸形的风险[12]。当有使用指征时，妊娠期硫唑嘌呤用量每天不应超过2 mgkg。

哺乳期服用硫唑嘌呤对婴儿安全。相关研究表明，母乳中有活性成份的6-巯基嘌呤检测不到或测到含量很低，婴儿通过母乳摄入量低(<0.008 mg·kg-1·d-1)[13]。

柳氮磺胺吡啶

口服柳氮磺胺吡啶后约10%～15%的整药在小肠吸收，其余在结肠内经细菌分解为5-氨基水杨酸和磺胺嘧啶。柳氮磺胺吡啶与磺胺嘧啶均可通过胎盘，属D类妊娠用药，脐血的浓度与母体相当，但妊娠期使用不会增加畸形、流产及早产等的发生风险[14]，整个妊娠期需服用足量叶酸。为了预防新生儿中性粒细胞减少，用量不应超过2 gd。

该药不会影响女性生殖力，但其代谢产物磺胺吡啶可引起男性可逆性少精及精子运动能力下降，男性在考虑生育时需停药3个月以上[15]。

哺乳期使用柳氮磺胺吡啶对健康足月儿无明显影响。理论上，该药可置换胆红素而引起黄疸，但尚无哺乳期使用诱发婴儿黄疸的报道。对于早产儿和已发生黄疸的新生儿，建议分娩2个月后哺乳。

羟氯喹

羟氯喹为4-氨基喹啉类药物，其确切免疫抑制机制尚不清楚，属C类妊娠用药。羟氯喹可通过胎盘进入胎儿体内，脐带血药浓度与母体相当。目前的报道支持妊娠期使用羟氯喹是安全的。有Meta分析显示，应用羟氯喹200～400 mgd不会显著增加先天畸形及流产的发生率[16]。羟氯喹不仅对胎儿是安全的，对系统性红斑狼疮患者妊娠期疾病的复发亦有很好的疗效。羟氯喹很少经母乳排泄，不足以对婴儿造成影响。目前尚没有羟氯喹对男女患者生殖力影响的报道。

来氟米特

来氟米特为二氢乳清酸脱氢酶的竞争性抑制剂，后者是嘧啶合成的限速酶。动物实验表明，该药有明显致畸作用，属X类妊娠用药。来氟米特完全从体内清除约需2年，可能与其肠肝循环有关，如果计划怀孕，停药后应服用考来烯胺以促进来氟米特的排泄直至药物在外周血中不能测出[17]。1项来自畸胎信息服务协作组(Organization of Teratology Information Service，OTIS)的研究显示，经来氟米特治疗后的类风湿关节炎患者使用考来烯胺后，其妊娠结局与未使用来氟米特治疗的类风湿关节炎患者及健康对照组的妊娠结局无显著性差异。目前，哺乳期用药对婴儿影响的资料很少，不建议哺乳期使用。

环孢素A

环孢素A能抑制淋巴因子如IL-2等的释放，阻断细胞生长周期及细胞介导的免疫反应，属C类妊娠用药。来自器官移植患者的资料显示，妊娠期使用环孢素A是安全的。有Meta分析显示，妊娠期采用环孢素A治疗的患者，其早产率及低出生体重儿、胎儿先天畸形的发生率与普通人群无显著性差异。且有学者报道，妊娠期接受环孢素A治疗患者的39例婴儿在随访中神经系统发育无明显异常[18]。

关于哺乳期应用环孢素A对婴儿安全性的资料很少。尽管有报道显示，哺乳期使用该药对婴儿无明显负面影响，但由于通过哺乳婴儿的血药浓度已达到治疗浓度，因此哺乳期不推荐使用[19]。

吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯能可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶而抑制T、B淋巴细胞增殖，属C类妊娠用药。该药引起的典型畸形被称为EMFO四联症，即Ear(耳过小及耳道闭锁)、Mouth(唇裂及腭裂)、Fingers(第五指短指及指甲发育不全)、Organs(心脏、肾脏、中枢神经系统、膈肌及眼睛畸形)。美国食品和药品管理局(FDA)特别在其药物包装上添加黑框警告，以提示其致畸作用[20]。

有学者报道，男性患者在使用吗替麦考酚酯期间其配偶分娩的婴儿不伴先天畸形。由于其存在肠肝循环及半衰期较长，受孕前应至少停药6周。有妊娠计划的患者可将硫唑嘌呤作为替代药。吗替麦考酚酯可经乳汁排泄，不推荐哺乳期使用[21]。

他克莫司

他克莫司为T淋巴细胞抑制剂，属C类妊娠用药，其在妊娠期的安全性尚无达成共识。来自同一中心的回顾性及另一个前瞻性研究共报道了70例肾移植、肾胰联合移植或肝移植后服用他克莫司的妊娠妇女，约一半新生儿为早产儿，1例出现先天畸形。也有学者报道，肾移植后患者妊娠期使用该药，其新生儿先天畸形的发生率无显著增加。有研究显示，他克莫司可经乳汁排泄，但婴儿随访到2.5个月时生长发育未受影响。基于上述资料，有专家组建议若有指征，可以以最小有效剂量应用于整个妊娠期及哺乳期[22]。

生物制剂

目前，用于风湿病的生物制剂越来越多，其中以肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α拮抗剂为主，包括英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗，其他还有抗CD20的利妥昔单抗等。动物的TNF-α与人类存在差异，因此未在动物体内进行生殖研究。英夫利昔单抗为人-鼠嵌合型单克隆抗体，可与TNF-α的可溶形式和跨膜形式结合，抑制TNF-α与受体结合而使其失去生物活性，属B类妊娠用药。英夫利昔单抗在妊娠早期通过胎盘量很少，中晚期通过胎盘量逐渐增多。大多研究表明，妊娠前及妊娠早期使用该药没有增加流产、早产及先天畸形的发生风险[23]。有资料显示，英夫利昔单抗分泌入乳汁量很少[24]，且与其他大分子蛋白质一样会在消化道内被分解破坏，因此，哺乳期应用对婴儿是安全的。

依那西普为重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，可竞争性地与TNF-α结合，阻断其和细胞表面受体结合而降低活性，妊娠早期属C类妊娠用药，中晚期属D类。

文献显示，依那西普主要暴露于非计划妊娠的患者妊娠早期，少数患者使用于整个孕期，其流产、早产及先天畸形的发生率与正常人群相比无显著性升高，但有严重畸形的报道，然而这些畸形与药物之间的必然联系尚不确切[25]。依那西普可分泌入乳汁，但量甚微。由于资料有限，目前仍不推荐妊娠期及哺乳期应用。

阿达木单抗为重组全人源化TNF-α单克隆抗体，可与TNF特异性结合而阻断其与细胞表面受体的结合，属B类妊娠用药。目前，尚不能证实其能增加流产、早产及先天畸形的风险[26]。但由于资料有限，阿达木单抗的安全性需进一步验证。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合而介导B细胞溶解，属C类妊娠用药。已有超过200例使用利妥昔单抗的妊娠妇女被报道，尽管先天畸形及新生儿感染的报道很少，但由于资料有限，仍建议在妊娠前停药6～12个月[27]。该药是否能分泌入乳汁及其对哺乳期婴儿影响的资料很少，尚不建议哺乳期使用。上述生物制剂对男女患者生殖力影响的资料很少。

总之，对有生育要求的男女风湿病患者的治疗，应评价抗风湿药的适应征、疾病的严重性、药物对患者生殖力及胎儿、哺乳期婴儿的影响，权衡利弊，制定合理治疗方案，在保证必要治疗的同时最大限度地满足患者的生育需求。

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