炎性反应在阿尔茨海默病发病机制中作用的研究进展

亓珅 杜怡峰

阿尔茨海默病（Alzheimer diease，AD）是一种以进行性记忆缺失和痴呆为特征的神经退行性疾病。其典型病理学改变为老年斑（senile plaques，SP）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NT）和广泛神经元缺失。AD发病机制复杂，至今仍不完全清楚。现已公认炎性反应在AD发病过程中发挥重要作用，小胶质细胞、星形胶质细胞、补体系统和炎性因子在炎性反应中起主要作用。本文就最近关于炎性反应在AD发病机制中的作用及相关治疗进展作一综述。

1 小胶质细胞

1.1 小胶质细胞的生理特性 小胶质细胞属单核吞噬系统，是中枢神经系统（central nervous system，CNS）的固有免疫组织的代表。现在广泛认为小胶质细胞的起源于中胚叶，它们担任CNS免疫防御的第一道防线，保护大脑免受损伤和病原体的侵入。在成熟的CNS中，小胶质细胞仅占大脑皮质神经胶质总数的5%［1］，尽管其数量很少，但在维持大脑稳态方面起主要作用。在健康成年人大脑中，小胶质细胞更新率很低而且细胞数稳定，细胞密度约为6个／mm3。小胶质细胞在形态学上主要有分枝状和阿米巴状。一般情况下小胶质细胞保持分枝状，胞体较小，并且有各种表面标记物，如CD11b、结合在F4／80分子上的凝集素、钙结合蛋白、离子钙接头蛋白分子1抗体（ionized calcium binding adapter molecule 1，Iba1）和主要组织相容性抗原复合物（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ类分子等表达；活化状态下呈阿米巴状，突起回缩变短，胞体增大。小胶质细胞通过伸缩胞体以改变活化状态和表型标记物的表达，迅速对胞外环境作出反应。

小胶质细胞与星形胶质细胞、神经元和脑血管关系密切。这些细胞可以迅速迁至受损部位保护CNS免受损害。Davalos等［2］研究发现，在激光刺激1min之内小胶质细胞就会做出反应，随后邻近的小胶质细胞30min内迁至损伤部位并诱导损伤部位的炎性反应，甚至全身的炎性反应。静息状态的小胶质细胞与神经突触仍保持直接联系。缺血损伤后，小胶质细胞与神经突触的联系更频繁和持久（大约持续1h）［3］。上述研究显示小胶质细胞在维持正常脑组织的稳态中起关键作用，并可对CNS的损伤做出识别和反应。

1.2 小胶质细胞介导的炎性反应与AD 经β淀粉样蛋白（βamyloid peptide，Aβ）刺激的小胶质细胞可以诱导促炎因子的合成和分泌［4－6］，包括白细胞介素 1β（interleukin1β，IL－1β）、白细胞介素 6（interleukin6，IL－6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF－α）、干扰素 γ（interferonγ，IFN－γ）、转化生长因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）、生长因子、趋化因子以及巨噬细胞炎性蛋白1α、1β、2和多数同质的CCL2／单核细胞趋化蛋白1，还包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮族。小胶质细胞也可以产生许多其他免疫介质，包括巨噬细胞集落刺激因子和补体蛋白C1q。大量文献表明，炎性反应促进了Aβ的沉积，导致神经元丢失和认知障碍，在AD病情发展全程中起着必不可少的作用。即使局部的炎性反应如骨关节炎也可能诱发神经炎性反应，进而促进 AD的发展［7］。小胶质细胞活化后对CD11b、CD68、补体受体3和CD45的免疫反应性增加［8－9］，且与斑块形成密切相关。对AD患者尸检发现，AD患者体内炎性因子与趋化因子，如IFN－γ、TNF－α等含量增多。IFN－γ和 TNF－α均已被证明可增加Aβ的产量，也可以损害小胶质细胞降解Aβ的能力。因其既有神经毒性，又可降低胰岛素降解酶水平，而这种酶是Aβ降解的关键酶，通过这种共同作用的机制增加斑块的沉积。

1.3 相关治疗 由于小胶质细胞介导的炎性反应与AD关系密切，许多药物通过抑制其介导的炎性反应达到治疗AD的效果。质子泵抑制剂［10］如兰索拉唑和奥美拉唑可以抑制TNF－α和IL－6的分泌，减弱小胶质细胞的毒性，还可以协同布洛芬对小胶质细胞起到抗炎作用。非甾体类抗炎药联合质子泵抑制剂可能对AD的治疗有协同作用。蓝莓浓缩物能够通过抑制p44／42促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）通路抑制Aβ引起的小胶质活化［11］。进一步寻找可能的天然抗炎物质的研究非常必要。过氧化酶活化增生受体γ抗体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR－γ）可通过IL－10抑制小胶质细胞的活化。据报道PPAR－γ激动剂在AD早期已证实有效［12］。

2 星形胶质细胞

星形胶质细胞在CNS的作用还不完全清楚［13］。星形胶质细胞在胶质细胞中体积最大，分布最为广泛，突起长而分支多，填充于神经元胞体及突起之间，有支持、分隔和保护神经元的作用。星形胶质细胞也是免疫细胞，参与局部免疫反应。星形胶质细胞能够分泌生长因子和神经营养因子，常被认为对神经元有益。然而，体外实验中该细胞却可以释放神经毒性物质如炎性因子、一氧化氮（NO）和ROS。星形胶质细胞还表达IFN－γ的受体，在AD和其他神经退行性疾病中这种表达明显增多。

3 补体系统

CNS的补体主要源自脑内胶质细胞，其功能是协调星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元间的平衡，维持正常微环境。

当补体系统被激活时，将会发生级联反应而产生更多毒性物质，导致更严重的炎性反应，如调理素及直接溶解细胞的膜攻击复合物 （membrane attack complex，MAC）。MAC具有很强的攻击力，在AD患者尸检中可以找到MAC存在的大量免疫组织化学的证据［14］。此外，在AD患者大脑受影响的区域中所有补体蛋白的mRNA均有显著增多。Aβ可非常有效的激活经典和旁路补体途径，五聚环蛋白、P淀粉样蛋白和C反应蛋白也具有相同的作用。补体激活后产生的C3a、C4a和C5a等小片段有炎性刺激作用，其中C5a可以通过与小胶质细胞膜上的受体结合产生大量有毒的过氧化物自由基，进而造成神经元损伤［15］。此外，补体还可以激活小胶质细胞，使其释放炎性因子而引发炎性反应。炎性反应也可以促进Aβ的沉积，导致恶性循环，促进AD发生。然而，也有大量文献表明，补体系统也有神经保护作用，如抑制补体系统会明显的增加转基因动物淀粉样蛋白的形成和神经变性［16］。可见，有关补体系统的作用仍有待进一步研究。

4 炎性细胞因子

4.1 炎性细胞因子的生理特性 炎性细胞因子是具有免疫活性的小分子多肽，几乎分布于全身，可以调节多种类型细胞的生长、分化及其功能，由免疫细胞如单核巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等合成，生物学活性很高，通过与靶细胞表面的特异性受体结合而发挥一过性和区域性作用，可作为免疫细胞和神经元之间的调节递质。炎性细胞因子大体可以分为两类:促炎因子，如IL－1α、IL－1β、IL－6、IL－8、IL－12、TNF和IFN 等；抗炎因子，如 TGF－β、IL－4、IL－10和IL－13等。

4.2 炎性细胞因子与AD 在AD患者脑组织中很多炎性细胞因子如IL－6、IL－8，特别是单核细胞趋化蛋白－1（monocyte chemoattractant protein－1，MCP－1）增多。Aβ可以引起炎性细胞因子增多。炎性因子可以相互诱导，也可在胶质细胞、神经元和SP间诱发炎性级联反应，从而加重神经元损伤［17］。如巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）可以促进如TNF－α、IL－6和IFN－γ等多种促炎因子的产生，IFN－γ又能进一步刺激 TNF－α和IL－1β的产生。值得注意的是，在AD和轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者的CSF中均发现MIF水平增高。不过，增高抗炎因子IL－4和IL－10水平及功能是否能明显缓解AD的退行性病变至今还不清楚［18］。

4.3 相关治疗 在AD和MCI研究中针对TNF－α做了大量研究。依那西普是一种人免疫球蛋白，它可以结合TNF－α抑制其促炎效应，现已被批准临床使用来治疗风湿性关节炎和其他的一些炎性疾病。Tobinick等［19］认为，依那西普对有些AD患者有效，但具体用法和有效用量尚不能确定。有报道称阿司匹林与黄芪颗粒合用能够抑制Aβ1－40诱导大鼠AD模型海马区IL－6和TNF－α的释放［20］。

5 其他炎性介质

参与大脑炎性反应和神经毒性反应的还有多种其他化合物。为确定可能相关的化合物，Klegeris等［21］用可以在蛋白质水平上识别转变的同位素标记（stable isotope labeling，SILAC）法来检测人单核细胞受刺激后产生的蛋白。其中脯氨酰内肽酶比较受关注，活化型小胶质细胞中此酶含量及其活性确有增高，而这些酶的抑制剂可对抗人单核细胞和小胶质细胞的刺激作用。

α－1－抗胰凝乳蛋白酶（antichymotrypsin，ACT）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，在AD患者大脑表达增高而且被发现与SP关系密切。ACT之前被证明可以促进Aβ聚合，最近有研究指出它也可以引发神经元tau蛋白的磷酸化［13］。可能还有一些小分子化合物对人体细胞既具有毒性作用也具有保护性作用，如硫化氢（H2S）。H2S是几乎所有组织都会产生的一种基本生理产物，其在大脑中的浓度可以达到1.38μmol／（g·h）。它可在星形胶质细胞中合成和分泌，可对抗活化的小胶质细胞的神经毒性。据报道一种可以释放H2S的双氯芬酸衍生物可以减轻脂多糖引起的炎性反应。H2S可能是一种强大的内源性免疫抑制剂，现已被一些西方国家的政府批准进一步对其研究［22］。

近年来有关于AD的神经炎性反应的研究取得了一些进展，同时也提出了更多的问题，新的促炎因子、抗炎因子及其相互间的复杂平衡制约关系还需要进一步研究。炎性因子在AD及其他慢性退行性疾病的作用仍不完全清楚。有关小胶质细胞的功能态尚需进一步研究，掌控怎样使小胶质细胞在活化态和静止态两种状态中转换对治疗意义重大。总之，有关炎性反应与AD间的关系的研究还不成熟，仍需进一步探索。

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