双膦酸盐在乳腺癌骨转移治疗中的合理应用

边莉 江泽飞

（军事医学科学院附属医院乳腺肿瘤科，北京100071）

骨转移是恶性肿瘤常见的转移部位，以乳腺癌为例，约30%患者首发转移至骨组织，约70%晚期乳腺癌最终发生骨转移。 恶性肿瘤骨转移引起的相关并发症严重影响患者的生活质量[1]，主要包括：骨痛、骨损伤、骨相关事件（skeletal-related events，SREs）及生活质量降低等。

1 恶性肿瘤骨转移的治疗原则

SREs 包括：①病理性骨折（椎体骨折、非椎体骨折）；②脊髓压迫；③为缓解骨痛或防治病理性骨折及脊髓压迫进行的骨放疗；④为防治病理性骨折和脊髓压迫进行的骨手术；⑤高钙血症[2-4]。骨转移是全身性疾病，需要进行综合治疗，希望通过治疗能够预防和治疗SREs、缓解疼痛、恢复功能从而改善生活质量，同时控制肿瘤进展，延长患者生存期。骨转移的治疗原则是以原发疾病全身治疗为主，同时应用双膦酸盐（bisphosphates）治疗，研究表明双膦酸盐能够降低SREs 的发生风险，减轻骨转移引起的骨痛，治疗骨转移引起的高钙血症[5]。

2 双膦酸盐作用机制和主要药物

2.1 双膦酸盐主要作用机制

双膦酸盐是内生性焦磷酸盐分子的稳定类似物，于20 世纪60 年代应用于临床，其对钙和骨骼矿物质具有很强的亲和性，可抑制羟膦灰石结晶及其总体物质的形成、生长和溶解。

研究表明双膦酸盐治疗骨转移的机制包括[6]：①可以被破骨细胞选择性吸收，并选择性抑制破骨细胞活性，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨吸收；②抑制破骨细胞成熟；③抑制成熟破骨细胞的功能；④抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集；⑤抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。

2.2 双膦酸盐结构和主要药物

双膦酸盐分子中P-C-P 核心是其共有的生物活性结构，而R1 和R2 的侧链结构分别决定了其对骨组织的亲和性和抑制骨吸收的活性[7-8]，根据分子结构的不同可分为3 代。

2.2.1 第1 代不含氮，分子结构中的侧链为直接烃，以氯屈膦酸盐为代表，该药于20 世纪80 年代开始应用于临床，例如：氯屈膦酸二钠，口服，1 600 mg/d，主要经肾脏清除，因此在治疗过程中需要摄入足够液体。

2.2.2 第2 代含氮，在侧链中引入氨基，又称氨基双膦酸盐，包括帕米膦酸、阿仑膦酸，抑制骨吸收的作用强于第1 代双膦酸盐药物，例如：帕米膦酸钠，60 ～90 mg，静滴时间＞2 h，1 次/4周。

2.2.3 第3 代即最新1 代双膦酸盐结构中含有环状侧链，如唑来膦酸、伊班膦酸，在作用强度和疗效方面比第2 代双膦酸盐药物又有进一步提高。例如：唑来膦酸4 mg，静滴时间＞15 min，1 次/4 周；伊班膦酸6 mg， 静滴时间＞15 min，1 次/4 周，伊班膦酸在治疗骨转移时还可以采用负荷剂量疗法：6 mg/d，连续3 d 静滴，之后每4 周使用常规剂量1 次，伊班膦酸负荷剂量疗法可快速缓解骨转移患者的严重疼痛。

3 在乳腺癌骨转移治疗中合理应用双膦酸盐

3.1 双膦酸盐应用时机

《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》对于已确诊骨转移但无骨痛等临床症状的患者仍然建议接受双膦酸盐治疗；而对于仅有放射性核素骨显像（如骨ECT 检查）异常，相应部位骨X 线、CT 及MRI 等影像学检查均未显示骨质破坏的患者，不推荐给予双膦酸盐治疗；对于仅见骨代谢相关标志物升高的患者也不推荐使用双膦酸盐药物[9-10]。

3.2 双膦酸盐治疗SREs——高钙血症

恶性肿瘤骨转移高钙血症是一种可能危及患者生命的严重并发症，定义为肿瘤导致血清钙＞2.75 mmol/L 并导致相关临床症状，其发生与破骨细胞导致骨溶解致大量骨骼钙释放入血相关。 双膦酸盐能够抑制破骨细胞活性，是目前治疗高钙血症的有效药物[11]。《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》推荐血清校正钙≥3.0 mmol/L的高钙血症患者应用唑来膦酸剂量为4 mg，给药前检测血清肌酐水平并评估患者水化情况，保持每日尿量达到2 000 mL。 用药剂量和间隔时间应根据患者血清钙及肾功能水平采用个体化用药，再次给予唑来膦酸治疗至少应与前次用药时间间隔7 ～10 d。

3.3 双膦酸盐应用中的注意事项

《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》提出应用双膦酸盐时的注意事项还包括：①在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平，尤其是血钙水平；②临床研究表明第1 代氯屈膦酸盐、第2 代帕米膦酸盐和第3 代唑来膦酸盐和伊班膦酸盐都具有治疗恶性肿瘤骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SREs，第3 代双膦酸盐具有疗效更好、毒性更低、使用更方便等优点；③目前缺乏不同双膦酸盐药物临床疗效的直接对比研究结果，因此选择药物应考虑患者的一般状况、疾病的总体情况以及同时接受的治疗药物；④双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联用；⑤长期使用双膦酸盐应注意每天补充500 mg 钙和适量的维生素D；⑥对于肾功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）的患者，除口服氯膦酸盐和伊班膦酸盐无需调整剂量外，其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量调整或延长输注时间。

3.4 双膦酸盐相关严重不良反应——下颌骨坏死

鉴于已有文献报道[12]患者在长期使用双膦酸盐过程中有发生下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw）的风险，《2011 乳腺癌临床实践指南（NCCN 中国版）》[13]指出下颌骨坏死为双膦酸盐治疗不良反应之一。 1 项纳入16 000 例肿瘤患者的回顾性研究证明：静脉使用双膦酸盐致下颚或面部骨骼手术、被诊断为下颚骨炎性病变或骨髓炎的风险增加，约为5.5%，且随药物剂量的累积而增加[14]。 在双膦酸盐治疗基线时发现口腔健康状况不佳或治疗过程中进行牙科操作是发生下颌骨坏死的危险因素。 因此，建议在接受双膦酸盐治疗前进行口腔检查，并进行适当的预防性治疗；治疗期间应注意口腔卫生， 治疗过程中应尽量避免进行牙科操作； 如治疗期间无诱因出现相关症状或体征，应尽早联系专科处理[15]。 增加下颌骨坏死风险的其他因素包括化疗、使用糖皮质激素以及口腔卫生差合并牙周疾病和牙周脓肿[16]。

3.5 双膦酸盐建议使用时间、停药和换药指征

双膦酸盐用于恶性肿瘤患者治疗和预防SREs 的临床研究中已有用药2 年以上的安全性数据，因此临床实践中推荐用药时间可达2 年以上，并应该根据患者的获益情况给予合理的延长用药。在以下情况下可考虑停药：①用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关的严重不良反应；②治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命；③临床医生认为继续用药患者不能获益时，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸盐的停药指征；另外，研究表明[17]患者治疗期间出现骨痛加重或SREs时，继续接受唑来膦酸治疗，可以减少再次发生SREs 的风险，因此在应用某种双膦酸盐治疗过程中即使发生了SREs 仍建议继续用药， 但此时可以考虑换用另外一种双膦酸盐，换药是否获益还有待更多的临床研究结果证实。

4 结语

综上所述，应用双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移应遵循合理、规范、及时、长程等原则，与全身抗肿瘤药物配合预防SREs，争取最佳临床疗效。

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