多发性硬化与妊娠

黄澄 李淑华

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘性自身免疫性疾病。流行病学研究结果显示，MS发病存在性别差异，全世界男女比例大约为1∶2，青春期该比例增至1∶4［1］。其发病高峰期在30岁左右，不少女性患者正处于育龄期，因此MS与妊娠的关系成为一个重要研究内容。目前有关MS患者妊娠的研究多针对复 发－缓 解 型 MS（relapsing－remitting multiple sclerosis，RRMS）患者，而国内有关妊娠过程中MS病程的变化，MS对妊娠结果的影响，以及妊娠期间MS治疗的研究报道较少。本文对MS与妊娠关系的研究进行综述，为女性MS患者围妊娠期的相关问题提供理论依据。

1 妊娠对MS病情的影响

1.1 对MS发病率的影响 妊娠期MS患者的发病率一直是研究者们争议的热点。Thrower［2］调查了100例年龄在15～50岁的女性MS患者，患者在妊娠期内没有发病，但有9例在分娩后8个月内发病，通过统计分析发现，分娩前8个月内发病的危险性显著低于分娩后8个月，但分娩后发病的危险率与非妊娠期无统计学差异。

1.2 对MS复发率和疾病进展的影响 大多数研究认为妊娠对MS患者复发率降低有益。1998年Confavreux等［3］在12个欧洲国家进行了第一个大型的前瞻性研究（PRIMS研究）后认为，MS患者妊娠后平均复发率随妊娠时间的延长而降低，特别是妊娠后3个月，但在产后的头3个月内恶化的危险性有所增加，之后的复发率与妊娠前无统计学差异。

一项多变量回归分析研究结果显示，277例妊娠的MS妇女中，妊娠与再次复发之间无独立的相关性［4］。D’hooghe等［5］也提出，妊娠可为 MS的远期预后带来少许的益处，与未妊娠的MS患者相比，其致残进展时间更慢。Goodin［6］通过5年随访研究发现，妊娠后患MS者与妊娠前患MS者相比，其发病至致残的时间约长50%。以上研究均提示妊娠有延缓MS进展的作用，这与妊娠期间雌孕激素发挥保护性作用有关［7］。

1.3 哺乳对MS的影响 哺乳喂养对产后 MS复发率的影响存在着争议。Langer－Gould等的最近一项研究表明，专门的哺乳喂养和伴随的停经能够减轻产后复发的风险［8］。然而，最近大多数研究证明，哺乳喂养的母亲与非哺乳喂养的母亲在产后复发率上并无统计学差异，非哺乳喂养或喂养少于2个月的母亲产后复发率仅轻微增加［9］。

2 MS对妊娠结果的影响

2.1 MS患者妊娠期的并发症和分娩方式 大量研究已经证明，与健康孕妇相比，MS孕妇自然流产率或产科并发症无显著增加。而一项来自挪威的回顾性研究经对649例妇女的分娩方式进行分析发现，MS孕妇用器械助产和剖宫产的几率分别提高7.8%和17.2%［10］，这可能与 MS患者易出现疲劳、肌肉痉挛、感觉障碍等症状有关。

2.2 MS对新生儿的影响 MS对新生儿的影响目前尚存在争议。多数研究认为，与健康孕妇相比，MS孕妇的新生儿并发症无显著增加，罹患MS亦没有引起早产、小儿出生低体重、婴儿死亡和致畸的危险增高［11］。不过最近一项荟萃分析报道显示，10%的MS患者的早产婴儿出生体重有轻微减少［12］，未经治疗的 MS母亲与在怀孕及孕产期接受治疗的MS母亲所生的婴儿相比体重减轻75 g［10］。

3 MS患者孩子的遗传问题

目前认为MS是一个受遗传和周围环境因素影响的复杂疾病，迄今为止已发现超过70个的易感基因位点，父母一方患MS者，其孩子患有MS的风险是一般人群的20～50倍，但发生率很低，只有3%～5%［13］。但目前产前检测尚不能筛查出MS的遗传性及传播性。遗传因素和环境因素共同影响其遗传性，包括早年出生时日照时间［14］、母亲是否带有 MS致病源［15］、维生素 D的反应性［16］、患者的性别［17］。

4 MS妊娠期间的药物治疗

目前MS的主要治疗药物包括糖皮质激素、免疫调节剂、免疫球蛋白等。激素类药物是MS急性发作和复发的主要治疗药物，在复发治疗上具有很好的耐受性。MS的急性发作或复发一般采用3～5d的高剂量糖皮质激素治疗，以减少症状持续时间。然而，糖皮质激素可透过胎盘，大多数的泼尼松龙和氢化可的松可通过胎盘转化为少量活性代谢物，这些代谢物在产妇血清中约有十分之一的量传至胎儿。到目前为止，尚无采用激素治疗引起早产、死产、自然流产的报道。但有报道称糖皮质激素与新生儿畸形可能有关，并且具有抑制胎儿肾上腺功能的作用［18］。

RRMS患者可给予免疫调节剂治疗，如注射用β－干扰素（IFN－β）和醋酸格拉默（GA），这些药物能使其复发率减少30%［19］。目前公认不推荐在孕前期使用免疫调节剂，但许多专家担心停止使用后会有复发的危险。在妊娠期间使用IFN－β和GA治疗有效的数据虽然有限，但一般情况下疗效可靠。一项包括388例接受IFN－β－1b治疗的妊娠MS患者的研究显示，与在妊娠前即停用IFN－β－1b治疗4周以上的患者相比，其在受孕4周内胎儿畸形的发生率无统计学差异，但流产的风险要大［20］。

妊娠期给予静脉注射免疫球蛋白（immunoglobul intravenous，IVIG）是近年来治疗MS的新方法之一，能改善MS患者的临床症状，减少复发率。目前在灵长类动物实验和人类个案报道中，尚没有免疫球蛋白致畸的报道，也没有充足的证据证实长期治疗对患者有益。考虑到IVIG有可造成无菌性脑膜炎、血栓形成和过敏等相对少见但较严重的不良反应，建议对于处于孕期的患者应该根据病情慎重选择。

MS新型口服药物是目前MS治疗研究热点之一，已进入Ⅲ期临床试验的药物包括克拉屈滨（Cladribine）、芬戈莫德（Fingolimod，FTY720）、特立氟胺（Teriflunomide）、拉喹莫德（Laquinimod）和富马酸二甲酯（Dimethyl Fumarate）。其中芬戈莫德是首个被FDA批准用于治疗MS的口服药物，特立氟胺也在2012－9－12被FDA批准为治疗MS的口服药物。新型口服药物虽能缓解MS患者症状，但选择应用时，需注意可能出现新的药物安全性和耐受性问题。有关特立氟胺对动物研究结果显示，该药可损害胎儿，因此特立氟胺被定为妊娠用药级别X，提示育龄期妇女在开始应用该药前必须进行妊娠测试以确定未孕，且在用药期间采取有效避孕措施。芬戈莫德治疗期间和中止后2个月内育龄潜能妇女应使用有效避孕措施。目前，诸多口服药的临床研究为MS的治疗提供了新的希望和更多的选择。但针对新的药物安全性和耐受性问题，应综合评价每一种药物在疗效、安全性、耐受性、依从性，以及成本－效益等方面的优劣。新型抗MS口服药物是否能挑战或替代一线注射剂型药物，尚需进一步开展大型多中心随机双盲对照试验，以获得更多的临床证据。

综上所述，RRMS通常发生于育龄妇女，患者妊娠期的并发症、分娩方式、对新生儿的影响及哺乳与健康孕妇相比基本相同，很多患有MS的女性在怀孕期间症状都有所缓解，表明妊娠对MS有保护作用。遗传因素及环境因素共同影响疾病，其发病机制复杂，需要更深入地研究。在妊娠期间，糖皮质激素和免疫球蛋白是相对安全的治疗方法，新型口服药物的疗效尚需进一步研究。

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