药物治疗膝骨关节炎的研究进展

张宏 王旭昀 郑伟康

[摘要] 膝骨关节炎是中老人常见的慢性膝关节退化性疾病，晚期关节可出现屈伸受限、蹲起困难，严重时不能行走。膝骨关节炎临床治疗中药物治疗占有重要的地位，但合理用药并没有受到重视。药物治疗包括口服药物和外用药物。大多数患者长期服用消炎止痛药物，并对其治疗的适应症及副作用认知不足；部分患者对外用药物的应用了解不够。本文主要对治疗膝骨关节炎的内服药物，如镇痛药、软骨保护药物；关节腔注射药物，如透明质酸、玻璃酸钠、医用几丁糖、激素类药物、自体富血小板血浆、臭氧等，以及外用药物进行归纳分析，以便更好的指导临床用药，提高膝骨关节炎的治疗效果。

[关键词] 膝骨关节炎；口服药物；外用药物；药物治疗

[中圖分类号] R246.9 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）09（c）-0038-04

[Abstract] Knee osteoarthritis is a common chronic degenerative disease of knee joint. In the advanced stage， the joint may appear to bend and stretch limitation， crouch difficult， and some people even can′t walk when it′s serious. Drug treatment plays an important role in the clinical treatment of knee osteoarthritis， but rational drug use has not received much attention. Drug treatment include oral and topical drugs. Most patients take anti-inflammatory and analgesic drugs for a long time， and they are not aware of the indications and side effects of their treatment； some patients do not know enough about the application of external drugs. Oral drugs include analgesics， cartilage protection drugs； intra-articular injection of drugs include hyaluronic acid， sodium vitreate， medical chitin， hormone drugs， autorich platelet plasma， ozone， etc. In addition， there are also topical drugs. This article mainly summarizes the drugs for the treatment of knee osteoarthritis， in order to guide the clinical medication better and improve the therapeutic effect of knee osteoarthritis.

[Key words] Knee osteoarthritis； Oral drug； Topical drugs； Drug treatment

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老人常见的膝关节慢性退化性疾病。随着年龄的增长，KOA的发病率和严重程度也随之增加。晚期KOA可出现关节屈伸受限、蹲起困难，严重时则不能行走。药物治疗在KOA临床治疗中占有重要的地位。大多数患者长期服用药物治疗KOA，但其对药物的适应证及副作用并不了解。因此，指导KOA患者合理用药是临床治疗亟需解决解的问题之一。目前，国内外针对KOA的药物治疗主要集中在缓解疼痛、促进关节功能恢复和避免关节畸形这几方面。本文综述药物治疗在KOA治疗中的临床应用情况，以期抛砖引玉，为提高KOA临床治疗效果提供参考。

1 口服药物在治疗KOA中的应用

临床治疗KOA中的口服药物大致可分为两类：镇痛药和软骨保护药。镇痛药能够快速缓解关节疼痛症状，临床应用更为广泛，患者多常年服用；软骨保护药的临床应用亦呈上升趋势。

1.1 镇痛药

1.1.1 解热镇痛药 解热镇痛代表药是对乙酰氨基酚和阿司匹林。对乙酰氨基酚是治疗膝骨关节疼痛的常用镇痛药，作用机制是抑制前列腺素的合成。其优点是止痛效果佳，相对不良反较少，且费用低廉，是解热镇痛的非处方药。不良反应是偶有皮疹或荨麻疹，少数患者会出现白细胞及血小板减少。长期大量服用会导致肝肾损伤，故用于止痛一般不宜超过5 d。阿司匹林是治疗早期KOA的传统药物，可以缓解疼痛症状，但容易发生胃肠道、肾脏及中枢神经系统的不良反应。由此可知，这类药物只能用于临时缓解症状，不能延缓KOA病情的进展，也不能用于长期治疗。

1.1.2 非甾体抗炎药（NSAIDS） NSAIDS具有抗炎、去痛的作用，是缓解KOA疼痛的常用药物。常用的NSAIDS有洛索洛芬钠片、双氯芬酸钠、美洛昔康、塞来昔布、萘丁美酮等。这类药物通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）的活性来抑制前列腺素、前列环素和血栓素A2的生成，从而发挥止痛、抗炎的作用。此类药物对软骨基质蛋白聚糖的合成无明显不良作用，一定程度上还具有促进作用。张建环等[1]运用NSAIDS对200例KOA患者进行治疗，总有效率为94.5%，而传统NSAIDS的使用频率为38.5%，不良反应发生率为13.5%；选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的使用频率为61.5%，不良反应发生率为6.5%，提示NSAIDS具有明显优势。传统的NSAIDS对COX的两种同工酶COX-1和COX-2的抑制缺乏选择特异性，对胃肠道刺激的副作用比较明显，严重时会导致溃疡、穿孔等，如同时使用皮质激素，其副作用会加重。新一代的NSAIDS如塞来昔布可选择性的抑制COX-2，其胃肠道的不良反应明显减少[2]，但确有心血管系统不良反应的报道[3]。有研究显示[4]，塞来昔布治疗骨关节炎的安全性及有效性较双氯芬酸钠更好，胃肠道副作用少[5]。临床上，可根据患者的胃肠情况，适当加用胃肠黏膜保护剂、质子泵抑制剂等保护胃肠，或选用对胃肠刺激小的选择性COX-2抑制剂。上述药物会导致肝肾损害，建议长期服用NSAIDS的患者定期复查肝肾功能。另外，NSAIDS有一些不良反应，如皮疹、荨麻疹、头痛、头晕、嗜睡等，少数患者还可以出现高血压、水肿等症状。如出现上述临床症状，需及时停药或换药，并对症治疗。

1.1.3 阿片类药物 KOA患者的疼痛随着病变程度的发展而增加。中至重度疼痛的患者服用普通的镇痛药及NSAIDS效果不佳，可以考虑使用阿片类药物。这类药物止痛力度更强，但有一定的耐药性和依赖性，应避免长期服用。临床常用的阿片类药物有可待因和曲马多。其中，盐酸曲马多缓释片属于中枢镇痛药，其主要不良反应是头晕、恶心、出汗，严重时可出现呕吐，极少数患者有心血管系统及精神类疾病的发生。

1.2 软骨保护药

软骨保护药在一定程度上能对受损的膝骨关节软骨进行补充和修复，促进关节功能的恢复。这类药物既有一定的抗炎止痛效果，又能延缓KOA的发展。常用的软骨保护药有氨基葡萄糖、硫酸软骨素和雙醋瑞因。氨基葡萄糖有利于修复软骨，可以保持关节润滑液的黏度，抑制关节滑膜的炎症及水肿发生，减少软骨的破坏，长期服用可以阻止病情发展。刘峰[6]通过临床试验发现硫酸氨基葡萄糖胶囊治疗KOA效果明显，特别是对早期的KOA患者效果更好，临床上值得推广和应用。郭丽[7]通过临床试验探讨硫酸氨基葡萄糖治疗KOA的效果，结果显示，硫酸氨基葡萄糖治疗组效果优于塞来昔布胶囊对照组，有效率达92.5%，且不良反应低；硫酸氨基葡萄糖是更加安全有效的KOA治疗药物。硫酸氨基葡萄糖联合外用NSAIDs治疗轻中度KOA效果良好[8]。还有研究表明，KOA患者的膝关节滑膜细胞的增高及关节液中的基质金属蛋白酶（MMP-1）含量增加，可能是软骨降解的发病机制之一。双醋瑞因能通过抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜来发挥对软骨的保护作用，从而改善KOA患者的病情[9]。其可导致部分患者短暂的腹泻，建议患者饭后服用。

2 关节腔注射药物在KOA中的应用

针对KOA的膝关节注射药物越来越受到临床治疗的重视。常用的关节注射药物有透明质酸钠、玻璃酸钠、医用几丁糖和糖皮质激素。此外，还有患者使用自体富血小板血浆及臭氧关节腔注射。

2.1 透明质酸

透明质酸是关节溶液和软骨基质内的重要成分。透明质酸制剂则是一种安全、无毒的药物，临床上很少有不良反应。轻型、早期的KOA患者可以采用关节腔内注射透明质酸钠进行治疗。透明质酸可以填充KOA患者关节，一定程度上恢复关节滑液的弹性和黏性，从而改善关节的受力和磨损，促进关节软骨的修复，缓解关节的疼痛；同时，还可以消除关节滑膜炎症。相关研究表明[10]，外源性透明质酸可促进内源性透明质酸的合成，从而起到保护滑膜软骨的作用。此外，透明质酸还可以通过抑制软骨降解酶的合成来抑制软骨细胞的凋亡。采用常规治疗效果不佳患者，或者止痛药物及激素类药物治疗不耐受的患者，可以选择使用关节注射透明质酸钠。近年来，透明质酸钠的临床使用比较广泛。医用透明质酸钠一般1次/周，5次为1个疗程，每年1～3个疗程。然而，一些研究认为[11]，使用透明质酸钠并不能控制KOA疾病的发展，个别患者可能出现皮疹。最近，美国骨科医师协会公布的第2版KOA循证医学指南[12]明确不推荐使用透明质酸关节腔内注射治疗KOA。因此，该药的临床应用尚存争议。

2.2 玻璃酸钠

玻璃酸钠也是一种关节润滑剂，可以覆盖和保护关节、改善关节的摩擦，抑制软骨变性和改善软骨代谢。玻璃酸钠关节腔注射治疗可在治疗后8周内显著改善KOA患者的疼痛症状，并可在一定程度上降低患者体内白介素-17（IL-17）水平，但治疗后12周临床疗效基本消失，体内IL-17水平也恢复至治疗前水平[13]。临床研究[14-15]对中度KOA患者采取玻璃酸钠注射液进行治疗，结果显示，采用玻璃酸钠注射液的治疗可以获得较好的远期效果，能有效提高KOA患者的生活质量。玻璃酸钠注射液的短期疗效尚不理想，对采用玻璃酸钠注射液治疗KOA患者与生理盐水作为安慰剂预后进行比较的Meta分析[16]，结果发现玻璃酸钠注射液对于KOA的临床治愈率和长期效果优于生理盐水安慰剂，但是短期效果两者差异不大。玻璃酸钠注射液安全性较好，偶有皮疹或者过敏症发生。临床一般1次/周，5次为1个疗程，每年1～3个疗程。

2.3 医用几丁糖

临床上常用的关节注射药物还有医用几丁糖。医用几丁糖是一种具有良好的生物相容性和生物活性的大分子多糖物质，主要从虾、蟹类壳中提取得到。其可促进上皮、内皮细胞的生长，同时抑制成纤维细胞的生长，帮助修复软骨组织，可以减少局部出血，阻滞关节粘连，改善软骨代谢。医用几丁糖的安全性高，容易吸收和利用，对关节具有很好的保护作用，也有一定的抑菌作用，出现过敏不良反应的患者少。李尚娥等[17]对102例KOA患者采用临床随机对照试验，结果表明使用医用几丁糖组的总有效率达到了94.12%，明显高于使用臭氧冲洗关节的对照组，提示医用几丁糖可有效治疗KOA，缓解患者的关节疼痛，促进关节功能的恢复。医用几丁糖一般半个月1次，3次为1个疗程，每年1～3个疗程。

2.4 激素类药物

激素具有抑制炎性反应、减轻疼痛等作用。糖皮质激素关节腔注射治疗KOA的方式也是临床常用方式之一，一般联合上述药物使用。常用药物主要是长效、吸收缓慢的糖皮质激素，如强的松、复方倍他米松等。多次使用激素关节腔内注射，会加剧关节退变，抑制软骨基质的合成，严重时导致皮质类固醇关节病。因此，该类药物一般只用于局部红肿、疼痛明显的患者来缓解局部的炎症和疼痛[18]。杨顺刚等[19]采用糖皮质激素与透明质酸联合治疗KOA，发现其可快速缓解关节疼痛、改善关节功能。单龙飞等[20]在使用玻璃酸钠的基础上联合使用激素-复方倍他米松进行关节注射治疗，发现可以达到更好的协同效果，提高临床疗效。

2.5 自体富血小板血浆

自体富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）是利用自身血液经高度离心制作的富含血小板的浓缩血浆。PRP富含各种生长因子，可以调节炎症水平及促进组织细胞的修复。相关研究表明[21]，PRP在激活后可以释放上皮细胞生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子、转化生长因子β1等多种生长因子。软骨修复需要生长因子的帮助，故PRP可以一定程度上治疗KOA，帮助软骨修复。近年来，国内开始应用PRP进行关节腔内注射治疗KOA。邹国友等[11]采用随机对照临床试验，对186例KOA患者进行研究，发现使用关节腔内注射PRP较透明质酸钠治疗效果更好，可以更持久的缓解症状，改善KOA患者的病痛。比较PRP及SH治疗KOA的效果，发现PRP与SH治疗KOA均有较好的效果，但PRP疗效更加显著[22]。王一帆等[23]研究PRP治疗KOA的临床效果，结果显示，关节腔内注射PRP治疗KOA的效果比口服药物及关节腔内注射玻璃酸钠更好，不良反应也相对较少。叶阮炷等[24]比较关节腔内注射PRP与臭氧治疗KOA的临床效果，发现前者能更有效地改善症状，且效果显著。PRP安全性高，偶有部分患者出现局部红肿、疼痛及皮温升高的不良反应。目前，关节腔内注射PRP治疗KOA虽没有大范围推广，但其具有良好的应用前景。

2.6 臭氧

臭氧又称为超氧。近年来，采用关节腔注射臭氧治疗KOA的报道越来越多。臭氧的获取主要来自臭氧治疗仪。相关研究显示[25]，臭氧可以通过下调关节腔内的炎性因子表达而减轻关节的损伤。另外，臭氧可以通过抑制氧自由基的作用来改善关节腔的缺氧状态，促进炎症吸收和软骨修复[26]。姚东文[27]的一项临床研究显示，臭氧关节腔注射治疗KOA在缓解疼痛、改善膝关节活动度方面效果显著，尤对早、中期KOA疗效更佳。鄢卫平等[28-29]研究臭氧关节腔内注射治疗KOA的效果，结果显示使用臭氧组有效率可以达94.3%，明顯高于口服NSAIDs药物组。

3 外用药物在治疗KOA中的应用

治疗KOA的外用药物临床使用也较广泛。局部的外用药物剂型主要有NSAIDS的乳胶剂、擦剂、膏剂、贴剂等。与口服药物比较，外用药相对副作用小。常用药物有双氯芬酸二乙胺乳胶剂和辣椒碱乳膏。邢润麟等[30]研究外用药物的临床进展，认为外治法药物可以有效控制KOA轻到中度的疼痛，外用药首推双氯芬酸二乙胺乳胶剂，其起效快、安全性较高。其他草本类的药物如辣椒素临床效果良好，可替换使用。外用药可以有效地缓解关节的疼痛，对于轻症的患者，在使用口服止痛药物前，建议先使用局部的外用药物进行治疗。

4 KOA治疗药物应用原则

在KOA治疗药物选择上，要遵循以下几个原则：①轻到中度疼痛，首选外用药物，其副作用小，使用方便。②口服药物选择：维生素和氨基葡萄糖可以从病理上改善关节软骨的磨损，且副作用小，可以长期服用；根据患者病情酌情使用NSAIDS，胃肠不好的患者建议使用COX-2选择性抑制剂，并注意长期服用的肝肾副作用及心血管风险。关节疼痛严重的患者，一般止痛药物无效，可以考虑使用阿片类药物。③关节腔注射治疗作为一种临床治疗方式，对于中度和重度骨关节炎患者，一定程度上可以缓解症状、改善病情，建议按照规定的时间和疗程使用，但不建议多次反复使用。

虽然上述多种药物均可治疗KOA，但是目前尚无药物可逆转病情、治愈KOA。药物治疗只能在一段时间内对患者的关节炎症改善。中晚期骨关节炎的药物治疗效果不佳，严重影响活动能力，条件适合的情况下可以考虑手术治疗。中医中药副作用小，疗效显著，也值得推广使用[31]。

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（收稿日期：2018-06-08 本文编辑：任 念）