1例合并高血压、糖尿病的结肠癌患者化疗后血糖升高的药学监护

史筱倩，翁秀华

(1.昆明医科大学第三附属医院·云南省肿瘤医院·药剂科，云南 昆明 650118;2.福建省医科大学第一附属医院药学部临床药学室，福建 福州 350000)

化学治疗(简称化疗)药物的不良反应一直是临床密切关注的内容之一。随着化疗周期的延长，化疗药物的累积，越来越多的患者出现空腹血糖升高，甚至被诊断为糖尿病;另一方面，血糖升高及伴有糖尿病的恶性肿瘤患者有更高的病死率和肿瘤的复发率，而控制血糖则可改善临床结局[1]。现将1例临床药师参与化疗导致血糖升高的复杂病例临床用药进行分析。

1 基本病情

患者，男，65岁(病例号0510854)于2011年7月26日以“结肠癌术后22天”为主诉入院。7月4日行“腹腔镜下乙状结肠癌根治术”，术后病理示“乙状结肠溃疡型管状腺癌Ⅱ级，侵出浆膜层，肿瘤周淋巴结10/14个，肠系膜下动脉根部淋巴结2/4个见癌转移”，术后恢复良好。目前精神、睡眠、食欲良好，小便正常，大便1～4次/天，体重无明显减轻。门诊以“乙状结肠癌转移术后”收住我科。查体左锁骨上可触及1枚肿大淋巴结，腹股沟可触及多枚肿大淋巴结，余浅表淋巴结未触及。入院后于7月28日行FOLFIFRI(盐酸伊立替康+氟尿嘧啶注射液+亚叶酸钙)方案化疗。该患者基础疾病为2型糖尿病，入院时一直服用“格列吡嗪控释片5 mg，每日1次”。血糖控制良好，血糖波动于5.5 ～6.5 mmol/L。化疗后复查生化示血糖(空腹)12.15 mmol/L，临床医生未加用降糖药物控制血糖，嘱患者加强饮食控制血糖水平。2011年8月11日行FOLFIFRI+贝伐珠单抗注射液方案化疗，化疗前血糖6.79 mmol/L，予监测血糖，血糖(空腹)波动于8.87～10.53 mmol/L 之间，加用“盐酸二甲双胍缓释片 0.5 g，每日1次”控制血糖，血糖(空腹)波动于 7.9～10.7 mmol/L之间，餐后血糖波动于11.1～13.4 mmol/L之间。2011年8月25日行FOLFIFRI+贝伐珠单抗注射液方案化疗，8月26日加用“阿卡波糖片 50 mg，每日 3 次”，血糖(空腹)9.76 mmol/L，9 月 1 日将“盐酸二甲双胍缓释片0.5 g，每日1次”改为“盐酸二甲双胍缓释片0.5g，每日 2 次”，血糖(空腹)7.5mmol/L，逐渐下降至正常水平。

2 分析

2.1 血糖升高原因

该患者化疗前血糖控制于正常范围，化疗后出现血糖明显升高，停止化疗后，血糖逐渐降至正常水平。第2周期化疗后，再次出现血糖升高。根据其血糖波动的规律，考虑血糖升高的原因与化疗药物的使用有时间上的关联，化疗药物导致血糖升高的可能性大。化疗药物引起血糖代谢异常的机制目前不是十分明确，可能与以下因素有关。

化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，可损伤胰岛β细胞，影响胰岛素的合成和分泌，导致血糖控制障碍，血糖升高[2]。该患者基础疾病为糖尿病，化疗药物损伤胰岛β细胞后，使原本就相对不足的胰岛素分泌更少，导致其血糖升高。冯觉平等[3]的小鼠体内试验观察到了5－氟尿嘧啶(5－FU)会引起β细胞超微结构的变化，从而引起胰腺胰岛素分泌功能受损，致血糖代谢异常。同时对97例接受含5－FU为主方案化疗的结直肠癌患者进行回顾性研究，在满足试验要求的90例患者中，化疗期间继发血糖异常者22例(22/90，24.44%)，其中化疗期间继发糖尿病 5例(5/90，5.56%)，表明5－FU为基础的化疗可诱使结直肠癌患者继发糖尿病，甚至可引起糖尿病酮症酸中毒。部分患者出现一过性空腹血糖受损。Hotta等[4]研究表明，结直肠癌患者应用氟尿嘧啶辅助化疗后可引起糖耐量异常。药师针对化疗方案中所用药物查阅说明书，盐酸伊立替康、氟尿嘧啶注射液、亚叶酸钙的说明书中均未明确指出对血糖有影响，同时对溶剂均无特殊要求，均可用0.9%氯化钠注射液稀释。药师查阅文献发现，对血糖有影响的常见化疗药物有铂类(顺铂)、阿霉素、长春碱类、紫杉类、抗代谢类(甲氨蝶呤、环磷酰胺、氟尿嘧啶等)。故考虑伊立替康、亚叶酸钙对血糖的影响可能性小，氟尿嘧啶对血糖的影响较大。

化疗药物可引起肝肾功能不同程度的损害。肝细胞的损害，可影响肝细胞对葡萄糖的摄取及肝糖原的生成，使肝脏对高血糖状态及低血糖状态的调节作用减弱;肾功能受损时可使胰岛素在肾脏中的灭活减弱及胰岛素受体不敏感也会影响糖代谢，导致血糖升高。此外，化疗的恶心呕吐及药物对肾小管重吸收功能的损伤，导致低钾、低镁血症的发生[5]。长期未纠正的低钾本身可以加重糖耐量异常，纠正电解质紊乱所采取的大量静脉补液亦可冲击胰岛功能。

与化疗辅助用药的影响有关。糖皮质激素常用来预防化疗的毒副反应，同时又是影响糖代谢、引起血糖升高的最常见原因之一。激素类药可促进糖异生，抑制葡萄糖的氧化磷酸化，减低组织对葡萄糖的利用，导致血糖升高[6]。此外，糖代谢的紊乱与激素用药剂量密切相关，泼尼松剂量小于7 mg/d对糖代谢影响较小，高于30 mg/d时即使用药时间很短，血糖和胰岛素水平均明显升高。该患者使用地塞米松注射液10 mg肌肉注射与盐酸帕罗诺司琼注射液合用于化疗止吐，地塞米松为长效的糖皮质激素制剂，血浆半衰期3～4 h，生物半衰期36～54 h，地塞米松用量为10 mg，相当于泼尼松60～70 mg，剂量已超过30 mg/d，激素地塞米松的使用也是患者血糖升高的原因之一。根据2010年《中国2型糖尿病防治指南》，糖尿病患者在使用糖皮质激素过程中应严密监测血糖，典型的血糖谱为相对正常的空腹血糖及逐渐升高的餐后血糖。该患者空腹及餐后血糖均升高，考虑其血糖升高原因除糖皮质激素外，还有化疗药物及化疗后患者机体处于应激状态等多重因素所致，故血糖谱不典型。药师认为，该患者的化疗方案FOLFIFRI(盐酸伊立替康+氟尿嘧啶注射液+亚叶酸钙)不是强致吐的化疗方案，止吐药物的选用已使用了长效的5－HT3受体拮抗剂(盐酸帕洛诺司琼注射液)止吐，可不加用地塞米松，以利于患者血糖的控制。

此外，患者化疗后由于胃肠道反应、饮食较差，医生予醋酸甲地孕酮胶囊改善食欲。醋酸甲地孕酮胶囊是孕酮类激素的衍生物，其改善食欲、增加体重的机制与胰岛素样生长因子的增加，导致食欲增强，可能会增加血糖控制的难度。故药师认为，对于伴糖尿病的肿瘤患者化疗期间应停用该药，以利于血糖控制。

2.2 降糖治疗

患者糖尿病史16年，服用过较多降糖药物(降糖灵、二甲双胍等)。入院前服用格列吡嗪控释片5 mg，每日1次，控制血糖，血糖控制良好。根据2010年《中国2型糖尿病防治指南》，2型糖尿病药物治疗首选二甲双胍，如果没有二甲双胍的禁忌证，该药物应一直保留在糖尿病的治疗中。双胍类禁忌证有肾功能不全(血肌酐男 ＞ 1.5 mg/L，女 ＞ 1.4 mg/L)、肝功能不全、严重感染、严重缺氧或接受大手术者。老年糖尿病患者使用双胍类药物时，应特别慎重，因老年患者多器官功能减退，容易伴有肝肾功能不全。该患者年龄大于65岁，体重指数19.84 kg/m2，体重未超重，且近期有大手术史，结肠癌肝转移，肝功能谷氨酰转移酶异常，手术前后暂不宜选用二甲双胍作为降糖药物。老年糖尿病患者对低血糖耐受差，后果严重，选用降糖药物时应选用作用温和、作用持续时间不宜过长的药物。宜从小剂量开始，根据血糖变化逐渐加量，以避免低血糖反应。格列吡嗪吸收快且半衰期短(3 h)，低血糖不良反应发生率较少且轻，格列吡嗪控释片的不良反应更少且轻，故选用格列吡嗪控释片降糖合理。

根据2010年《中国2型糖尿病防治指南》，在使用糖皮质激素的同时，应加强降糖治疗。随着糖皮质激素剂量的改变，降糖治疗应及时调整，胰岛素治疗常作为首选。药师认为，合并糖尿病的肿瘤患者化疗时，应首选胰岛素降糖治疗，尤其应注意某些化疗药物的溶剂仅限使用葡萄糖注射液，更应选用胰岛素降糖治疗，以利于迅速有效地控制血糖水平。但本病例中考虑到患者1个化疗周期14 d，化疗药物仅使用1～2 d，化疗间歇期内患者往往选择回家休息，不利于血糖的监测及胰岛素剂量的调整。口服降糖药虽起效较胰岛素慢，但血糖控制安全有效，患者依从性高，故选用口服降糖药。化疗过程中针对血糖升高，加用了“盐酸二甲双胍缓释片0.5 g，每日1次”控制血糖，血糖控制不理想。对于老年糖尿病患者，指南中推荐应适当放宽血糖控制目标值(空腹＜7.2 mmol/L，餐后＜10.0 mmol/L)，故医生并未立即加用胰岛素，而是再次加用“阿卡波糖片50 mg，每日3次”后，餐后血糖水平下降，但空腹血糖仍高。再次更改治疗方案，将盐酸二甲双胍缓释片给药频次由“每日1次”改为“每日2次”，血糖逐渐下降至正常水平。该患者降糖治疗方案选用的是磺酰脲类+双胍类+α－糖苷酶抑制剂，符合2010年指南推荐疗法，该患者整个化疗过程中，肝功能除GGT升高外，转氨酶正常，肾功能亦正常，可以加用二甲双胍降糖治疗。但药师认为，增加二甲双胍缓释片的给药频次有欠妥当，根据二甲双胍说明书示，其没有固定的剂量规定，应从小剂量开始，根据患者的血糖水平进行剂量调整，以每周0.5 g方式增加，每日最大剂量不超过2.0 g，若血糖控制仍不满意，可考虑将每日总药量分2次给予。该患者使用二甲双胍缓释片的剂量即为初始剂量，可考虑先增加给药剂量控制血糖，而不是增加给药频次。

此外还应注意低血糖反应。老年糖尿病患者对低血糖耐受差，虽格列吡嗪控释片较少引起低血糖，二甲双胍单用亦不会导致低血糖反应，但二者合用会增加低血糖发生的风险，故应密切监护患者血糖水平，及时调整降糖药物的剂量。

3 药学监护

化疗对恶性肿瘤合并糖尿病患者的危害并不仅限于糖代谢紊乱，还会加重、加快糖尿病相关并发症的发生，故在化疗前需进行全面检查。对肿瘤患者糖尿病病情进行全面评估，在化疗方案和剂量上进行适当调整，尽量避免使用对患者血糖有较大影响的药物(糖皮质激素、类激素药物等)。临床药师在化疗期间应密切监测患者血压、血糖(空腹、餐后)、电解质、尿糖、尿酮体的变化，协助临床医生合理使用降糖治疗。药师认为，合并糖尿病的肿瘤患者化疗时，应首选胰岛素降糖治疗(尤适于住院患者)，同时对该类患者的健康宣教也十分重要。临床药师应加强对患者日常生活中饮食、运动等控制血糖的指导、降糖药的正确、规律服用，关注患者降糖药物剂量的调整，指导患者进行血糖的自我监测，将化疗的不良反应降至最低。让合并高血压、糖尿病的肿瘤患者能顺利完成化疗，增强战胜疾病的信心。

临床药师发挥自身特长，直接参与药物治疗方案的制订、修改，关注重点患者的用药，实施药学监护，加强患者的用药宣教，提高患者用药依从性，是临床用药合理、安全和有效的重要保障。

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