国内外重症肌无力临床结局评价常用量表介绍与评价☆

罗迪刘凤斌 侯政昆

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种主要累及神经肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体的全身性的自身免疫性疾病[1]。MG的临床表现差别很大，可仅局限于眼部症状，如眼睑下垂、复视等，也可出现严重的呼吸肌受累，给患者带来沉重的疾病负担和社会负担。但是，对MG的临床结局评价到目前仍无统一认识[2]。就传统而言，多采用Osserman分级并结合神经电生理、乙酰胆碱受体抗体的滴度等来评定。近30年来，学者针对MG研制了多个量表，并成为MG临床评价的主要手段之一，在监测MG的病情变化、判断疗效、康复治疗、药物评价等中发挥了重要作用。本文将对国内外MG临床结局测评常用的量表分类进行介绍并进行了评价，供大家参考。

1 症状与体征量表

1.1 MG定量评分体系 MG定量评分体系（quantitative MG scoring system，QMG)主要是测量患者的肌力和耐力情况。此评分系统存在多个版本，最初由Besinger等[3]于1983年研制，主要评价颈肌力量、腿力、臂力、握力、肺活量、吞咽功能六方面内容。1987年，Tindall等[4]在其基础上增加了上睑下垂、复视、双侧肢体肌力的内容，条目数量从8个扩展为13个，使评价更为全面、详实，并被普遍使用。其评价内容包括眼睛（3）、延髓（2）、呼吸（1）、脖子（1）、肢体（6）五个方面，答案设置为没有（None，0分)、轻度（Mild，1分）、中度（Moderate，2分）、重度（Severe，3分）4个等级。随后，部分学者对QMG进行了测试和临床应用，如Barohn等[5]测试了QMG的评价者间信度系数为1.34，证明QMG的一致性信度高；Bedlack等[6]的研究则证明了QMG具有良好的反应度和结构效度。完成QMG量表的时间大约需要25分钟，使用时要求有测试设备，例如手持的测力计和秒表[7]。

在2000年，美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)建议MG治疗的前瞻性研究必须使用QMG或类似的评价工具，这个建议在某种程度上使QMG的应用较多，同时也指出QMG在适当的时候需要更严格的研究和进一步改良[8]。目前，QMG已经成为很多研究者首选的临床终点评价工具。

1.2 MG特异性肌力测试MG特异性肌力测试[7]（MG－specific manual muscle test，MMT)，是由美国杜克大学医学中心（Duke University Medical Center)研制的，主要用来测量患者的肌力和功能状态。MMT共有18个条目，主要针对18个肌肉组，其中包括眼球（3）、延髓（3）、脖子（2）、肢体（10），从轻到重得分0～4分，经过检验，MMT有良好的研究者间信度，且与QMG有强的相关性。与QMG相比，MG－MMT是一个医生可独立完成的评价工具，且花费的时间较少，主要供医生在病床边使用[7]。

1.3 延髓球、面、呼吸肌评分延髓球、面、呼吸肌评分（The Oculobulbar Facial Respiratory score，OBFR），由Farrugia等[9]在2006年研制，是测试延髓功能的工具，特别适合肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体阳性者。他的测评内容主要包括5块脸部肌肉的肌力、腭收缩力、舌的体态、吞咽功能、呼吸功能几个方面。当总分大于3分时，则表明延髓功能异常。Mariae等[10]对其进行检验，结果显示OBFR与MGC、MG－ADL和MG－QOL15量表有高度的相关性，特别与其中的延髓功能相关条目相关性更强。同时他们发现，OBFR中测试脸部肌肉部分所占权重过大，于是提出改良OBFR（“modified”OBFR），删除了其中眉肌、颊肌的评价内容，这样更容易使用和提高可重复性。OBFR有助于医师进行快速判断，测试的时间少于5分钟，当需要监测患者的延髓功能时，可用此表进行延髓肌损害程度的评价。

1.4 肌无力肌力评分肌无力肌力评分（Myasthenic Muscle Score，MMS），是由Gajdos等[11]在1983年研制的，在法国使用较为普遍。它考察了9个方面的肌力强度，其中包括4个躯体、四肢肌肉的肌力，5个颈部、颅神经肌肉的肌力。MMS的总分是0～100分（正常），得分提高20分则表明肌力改善或治疗有效。Sharshar等[12]对MMS进行测试和比较，结果显示MMS的组内相关系数为0.905，可见研究者间一致性高；同时MMS和QMG的相关性亦较高（r＝0.87）。经过检验，此量表具有良好的信度和效度，但未有研究者对其反应度进行测试，有待进一步的研究。在评估MG的病情时，呼吸功能的评价十分重要，但是MMS缺乏如肺活量等呼吸功能相关的评估项目，这是其不足之处。

1.5 MG残疾程度量表WHO关于残疾的定义是：由于疾病的影响使患者工作、学习能力或社会角色等受到不同程度的限制。MG残疾程度量表（Disability scale for myasthenia gravis）是由Alessandro等[13]在1995年研制的。MG的主要症状具有波动、重复的特点，该量表通过询问患者症状的重复度来评价疾病的严重性和残疾程度。此量表的评价内容涉及眼睑下垂、复视、吞咽困难、构音障碍/发音困难、咀嚼困难、肩胛肌无力、骨盆肌无力、颈肌无力等方面。每个条目的答案从轻到重设置为5个等级，从0分（没有症状体征）至4分（持续无力），依据主要是症状发生的频率。经检验，此量表具有良好的评价者间信度及重测信度[13]，MG残疾程度量表主要用来评价MG患者的残疾状态和检验临床相关的改变，也可以检测患者的治疗情况。此外，也有一些学者使用WHO残疾程度评价计划（WHO Disability Assessment Schedule，WHO－DADSII）进行 MG 的临床结局评价[14－15]。

2 生存质量测评量表

1949年，世界卫生组织将健康定义为：身体的、精神的和社会适应能力方面的完全良好状态，而不单是不虚弱和没有疾病。生存质量(quality of life，QOL）评定工具能评估患者多个领域的健康状况，包括疾病或治疗对身体、心理和社会功能的影响。目前生存质量的评价工具在慢性疾病中应用越来越广，国外近几年开始把生活质量应用于MG的评价及疗效观察，其中最常用的是具有普适性的SF－36量表。有多个学者还研制出了MG的特异性量表，常用的有 MG－QOL、MG－QOL15、MG 患者的自评问卷、MG－PRO等。

2.1 普适性量表简明健康调查量表－36（MOS 36－item Short Form Health Survey，SF－36）是由美国波士顿“健康研究所”在医学结局研究（medical outcome study，MOS）的基础上研制的，是目前应用较广泛的普适性量表。该量表含有36个条目，涉及生理功能（physical functioning，PF）、角色生理（role physical，RP）、躯体疼痛（bodily pain，BP）、活力（vitality，VT）、社会功能（social functioning，SF）、角色心理（role－emotional，RE）、心理健康（mental health，MH）和总体健康（general health，GH）8个领域，分别反映生理健康（PF、RP、BP、GH）和心理健康（VT、SF、RE、MH）两个概念，具有较好的信度和效度[16]。黄洞等[17]采用SF－36量表对MG患者和健康对照人群进行面对面问卷调查，结果显示此量表在中国MG患者中应用具有较好的信度，可作为疾病严重程度的评估标准。

SF－36量表作为一种普适性量表，其在比较不同疾病之间生存质量情况时具有优势，但在评价长期治疗的疗效、比较不同治疗手段间的疗效、评价不同病程中患者生存质量变化时，则灵敏度较低[18]。一些研究小组使用SF－36对MG患者生存质量进行评价，结果显示MG主要在生理功能上产生不利影响，但是对很多其他的领域影响不大，这说明SF－36中的一些问题与MG患者的实际情况关系不大[19]。因此，有必要进行MG疾病特异性量表的研制，以弥补普适性量表存在的一些不足。

2.2 疾病特异性量表

2.2.1 MG－QOL MG－QOL量表是由Mullins等[20]研制的，它包涵了60个条目，涉及活动性、症状、一般内容、心理、思维/疲乏、家庭/社会、其他领域7个维度。研制者对MG－QOL进行测评，结果显示其与 QMG、MG－MMT和MG－ADL有高度相关性，并优于SF－36。然而，由于完成量表所需的时间较长，且结果较难进行解释，MG－QOL在日常实践中的使用受到了一定的限制。

2.2.2 MG－QOL15 MG－QOL15中的条目是从 MG－QOL中选取的，Burns等[19]研究者通过对MG－QOL进行因子分析、聚合效度分析等步骤后，挑选出其中的15个条目，即为MG－QOL15。它涉及生理、社会、心理三个领域，条目来源于MG－QOL量表中的活动性（9）、症状（3）、一般内容（1）、心理（2）4个领域，答案选项分为5个等级，均为从0分（一点也不）至4分（完全）。MG－QOL15的Cronbach’s α系数为0.89，表明具有良好的内在一致性。有学者对量表进行评测，结果显示：重测信度为98.6%，并证明MG－QOL15有良好的结构效度和内容效度[21]。

MG－QOL15的研制者发现，当生存质量改善时（以MGC提高三分作为标准），MG－QOL的总分也有相应提高。研制者认为，判断生存质量是否有改善，受多种因素的影响，因此没有给出一个明确分值作为生存质量改变的评判标准。MG－QOL15的应用主要在以下几个方面：①可应用在临床试验中，一个均数的提高预示着此疗法对部分患者是有用的；②量表的条目较少，答案选项具有同向一致性，是一个实用、易于管理、快速的评价工具，因此，在对门诊患者的病情进行快速判断方面有其特殊的价值。

2.2.3 MG患者的自评问卷 MG患者的自评问卷（Self－Administered Questionnaire for Myasthenia Gravis Patients），是Maniaol等[22]在2010年研制的，是第一个用于研究影响MG的环境及其潜在因素的有效工具。一直以来，关于MG流行病学概况的研究比较稀少，环境和生活方式对疾病发生的具体影响还未清楚。欧洲协作项目中（European collaborative project）的欧洲肌无力组织（EuroMyasthenia），提出设计一个工具，以研究MG的流行病学与临床特点，包括年龄、性别、社会经济地位等方面，以及潜在的影响因素，如酒精、烟、性激素等。此量表的最初版本使用挪威语言，在非挪威语的国家使用这个问卷时，要求进行跨文化调适，建议翻译时可参考Beaton等[23]的指南。MG患者的自评问卷适用于描述性和分析性流行病学研究设计，特别是病例对照研究和横断面研究，这是对现有生存质量量表的一个补充。

2.2.4 MG患者报告结局量表近年来，临床研究、人群调查和临床实践逐步重视患者的主观反应，引入来自患者自我报告的结局指标（Patient－reported outcome，PRO），以便帮助判定治疗措施的效果，患者的健康和生存质量是改善还是恶化，以及治疗组间是否存在差异等。PRO是在QOL的基础上发展而来的，包括所有直接来自患者或其家属的关于其生活、健康状况和治疗的报告内容，对于受疾病或治疗影响的患者及其家属来讲有更大的意义。

MG－PRO量表是由刘凤斌等[24－25]在2009年研制的，正式量表含条目52条，由4个领域构成，每个领域又包含2个方面内容，具体为生理领域（生理不适、生理机能）、心理领域（消极感受、积极感受）、社会环境领域（个人关系、社会支持）、治疗领域（药物副作用、药物依赖性）四大领域。本量表采用等级尺度条目，每个条目回答均采用5级评定法，计算量表得分时，正向条目计1～5分，逆向条目则反向计分。随后研制者对量表进行了检验，结果显示，量表具有良好的信度（分半信度、内部一致性信度）和效度（内容效度、结构效度、区分效度），具有良好的项目反应理论模型的计量心理学特征[26]。此量表有以下特点：①该量表属于PRO量表，研制过程严格按照国际标准程序进行，评价内容较为全面，具有较好的科学性和实用性；②中国传统医学对MG的治疗具有自己的特色和优势，但长久以来缺乏一个统一的、得到广泛认可的疗效评价工具，本量表的研制过程充分参照中医基础理论和辨证特点，可用于中西医治疗的评价，适合体现某种手段或者比较各种医疗手段之间的优劣。

此外，学者们还研制了多个MG相关的生存质量量表，举例如下：INQOL[27]，即个体神经肌肉生存质量量表（Individualized Neuromuscular Quality of Life，INQOL），目前已在一些肌肉病中得到验证，如肌营养不良和肌炎患者。Busch等[28]将研制的QOL量表应用于肿瘤研究中，以评价MG患者行胸腺切除术后的生存状况。

3 其他测评量表

3.1 MG患者日常活动量表MG患者日常活动量表（Myasthenia gravis activities of daily living profile，MG－ADL）是由Wolfe等[29]在1999年研制的，主要评价症状的严重性。MG－ADL包含8个条目，涉及眼球（2）、延髓（3）、呼吸（1）、肢体（2）四个方面内容，答案设置从0（正常）到3分（最严重）。经检验，MG－ADL与QMG的相关性较好（r＝0.58,P＜0.001）[29]。此量表可在10分钟内快速完成填写，可供护士、研究者、医生使用，应注意该量表不属于QOL量表。

3.2 MG复合量表MG复合量表（MG Composite，MGC），是由Burns等[30]在2008年研制的，其条目来源于QMG、MG－MMT、MG－ADL三个量表。根据这三个量表在两个临床随机对照试验的表现来挑选条目。MGC是医生报告和患者报告条目的结合，这是其显著特点，研制者对条目答案进行分级并赋予权重。对大部分患者来说，总分提高3分意味着有效。完成量表的时间少于5分钟，10秒内即可算出总分。在MGC的研制过程中，参加临床试验的对象常是轻中度且ACHR抗体阳性的患者，而单纯眼肌型、MuSK阳性、血清反应阴性或重度MG患者没有参加试验，故有必要进行更多的研究，以确定MGC是否适合这些类型[31]。

4 总结与展望

MG是一种慢性疾病，至今仍缺乏理想的治疗药物，临床上难以用一个单纯的治愈率、生存率等来评价治疗效果，因此迫切需要综合的评价指标。为此，研究者们已经研制出多种量表来评价MG患者的临床结局，使临床疗效评价更为合理。综观MG临床结局评价量表的发展，学者们致力于研究更具简便性、客观性、全面性的量表。从症状体征量表到QOL量表，评价内容更为全面详实，反映多维的健康状况，这符合生物－心理－社会医学模式的发展趋势。PRO量表的研制，从患者的观点出发，可以体现患者最关心的症状和问题，捕捉细微的心理变化和功能改变。

在量表的研制上，由于时间、条件等的限制，某些量表未进行全面的考核，如OBFR、MMS、MG－QOL、MGC等，有待采用大样本的临床调查,对信度、效度及反应度等指标进行全面考核，进行多中心的临床应用；从量表的应用情况来看，研究设计中以描述性研究为主，较少有干预性的研究，描述对象是量表测量结果，研究领域相对局限，根据测量结果进行反馈性干预临床治疗方式的选择、提高患者生存质量，这才是我们未来研究的重点方向；另外，OBFR、MMS等量表包含的问题不够全面，导致使用范围较为狭隘，因而至今仍未得到广泛的认同及应用。

在临床试验中，现已有多种工具用于评价MG的临床结局，且各自有不同的特点和优势，临床及科研中使用以上工具时，必须了解各自的适用范围，根据评价内容、完成时间、使用目的的不同进行选择。从评价内容来看，如客观评价肌力水平和病情严重程度，可选用症状与体征相关量表、MG－ADL等；如同时关注患者的主客观变化，可选用生存质量相关量表、MGC等。从完成量表的时间来看，如需在门诊或病床边快速判断患者病情，可选用条目较少、简便、易掌握的量表，具体如 MGC、MG－ADL、MMT、QOL－15等；如需全面、具体对病情进行评估，可选用测试内容较为全面的QMG、MG－QOL、MG残疾程度量表、WHO－DADSII、MG－PRO等。从不同的研究目的来看，对于大规模的临床试验，可选用较成熟的QMG量表；如欲了解MG患者的延髓功能，可选用OBFR；而如进行MG的流行病学研究，可使用MG患者的自评问卷。如欲评价MG患者的失能程度，重视患者功能限制问题，可用MG残疾程度量表。

现今国内的相关研究还处于起步阶段，笔者认为，一方面，可以增加对国外量表的引入，量表的翻译时应按照国际标准程序进行，确保引进量表的语义、概念的等价性。需要注意的是，国外量表产生的文化背景、生活环境等与国内存在差异，翻译时应根据中国文化特征、地域特点、生活习惯等进行跨文化调适；另一方面，可按照国际量表研制标准程序，积极开发适于中国国情的的量表。在评价工具的研制过程中，需对其信度、效度、反应度等指标进行检验；在量表的应用阶段，今后的探索方向将会是开展大规模、随机、对照、双盲的研究，使之有利于我们更全面、综合地了解MG患者的临床受益率，从而选择最佳的治疗方案。

[1]Conti－Fine BM,Milani M,Kaminski HJ.Myasthenia gravis:past,present,and future[J].J Clin Invest,2006,116(11):2843－2854.

[2]王志强,张志坚.两种重症肌无力评分方法临床应用初步比较[J].中国神经精神疾病杂志,2010,36(9):557－559.

[3]Besinger UA,Toyka KV,Hömberg M,et al.Myasthenia gravis:long－term correlation of binding and bungarotoxin blocking antibodies against acetylcholine receptors with changes in disease severity[J].Neurology,1983,33(10):1316－1321.

[4]Tindall RSA,Rollins JA,Phillips JT,et al.Preliminary results of a double－blind,randomized,placebo－controlled trial of cyclosporine in myasthenia gravis[J].N Engl J Med,1987,316(11):719－724.

[5]Barohn RJ,McIntire D,Herbelin L,et al.Reliability testing of the quantitative myasthenia gravis score[J].Ann NY Acad Sci,1998,841:769－772.

[6]Bedlack RS,Simel DL,Bosworth H,et al.Quantitative myasthenia gravis score:assessment of responsiveness and longitudinal validity[J].Neurology,2005,64(11):1968－1970.

[7]Sanders DB,Tucker－Lipscomb B,Massey JM.A simple manual muscle test for myasthenia gravis:validation and comparison with the QMG score[J].Ann N Y Acad Sci,2003,998:440－444.

[8]Jaretzki A,Barohn RJ,Ernstoff RM,et al.Myasthenia Gravis:recommendations for clinical research standards[J].Neurology,2000,55(1):16－23.

[9]Farrugia ME,Robson MD,Clover L,et al.MRI and clinical studies of facial and bulbar muscle involvement in MuSK antibody－associated myasthenia gravis[J].Brain,2006,129(6):1481－1492.

[10]Farrugia ME,Harle HD,Carmichael C,et al.The oculobulbar facial respiratory score is a tool to assess bulbar function in myasthenia gravis patients[J].Muscle Nerve,2011,43(3):329－334.

[11]Gajdos P,Simon N,Rohan－Chabot P,et al.Long－term effects of plasma exchange in myasthenia.Results of a randomized study[J].Presse Med,1983,12(15):939－942.

[12]Sharshar T,Chevret S,Mazighi M,et al.Validity and reliability of two muscle strength scores commonly used as endpoints in assessing treatment of myasthenia gravis[J].J Neurol,2000,247(4):286－290.

[13]Alessandro RD,Casmiro M,Benassi G,et al.Reliable disability scale for myasthenia gravis sensitive to clinical changes[J].Acta Neurol Scand,1995,92(3):77－82.

[14]Leonardi M,Raggi A,Antozzi C,et al.The relationship between health,disability and quality of life in myasthenia gravis:results from an Italian study[J].J Neurol,2010,257(1):98－102.

[15]Raggi A,Leonardi M,Mantegazza R,et al.Social support and self－efficacy in patients with myasthenia gravis:a common pathway towards positive health outcomes[J].Neurol Sci,2009,31(2):231－235.

[16]Ware J,Gandek B.Overview of SF－36 health survey and the International Quality of Life Assessment(IQOLA)project[J].J Clin Epidemiol,1998,51(11):903－912.

[17]黄洞,冯慧宇,郑民缨.SF－36量表测定重症肌无力患者生活质量分析[J].中国实用神经疾病杂志,2010,13(24):24－26.

[18]Terwindt GM,Ferrari MD,Tijhuis M,et al.The impact of migraine on quality of life in the general population:the GEM study[J].Neurology,2000,55(5):624－629.

[19]Burns TM,Conaway M,Cutter G,et al.Less is more,or almost as much:A 15－item quality－of－life instrument for myasthenia gravis[J].Muscle Nerve,2008,38(2):957－963.

[20]Mullins LL,Carpentier MY,Paul RH,et al.A disease－specific measure of quality of life for myasthenia gravis[J].Muscle Nerve,2008,38(2):947－956.

[21]Burns TM,Grouse CK,Conaway MR,et al.Construct and concurrent validation of the MG－QOL15 in the practice setting[J].Muscle Nerve,2010,41(2):219－226.

[22]Maniaol AH,Brunborg C,Tallaksen CME.Development and validation of a self－Administered questionnaire for myasthenia gravis patients[J].Neuroepidemiology,2010,34(4):253–261.

[23]Beaton DE,Bombardier C,Guillemin F,et al.Guidelines for the process of cross－cultural adaptation of self－report measures[J].Spine,2000,25(24):3186－3191.

[24]刘凤斌,郭丽,刘小斌.建立中医MG－PRO量表的理论结构模型构想的探讨[J].新中医,2009,4l(9):27－29.

[25]郭丽,刘风斌,陈新林.重症肌无力患者PRO量表的研制和条目筛选[J].广州中医药大学学报,2009,26(6):596－600.

[26]陈新林,刘凤斌,郭丽,等.重症肌无力患者报告结局指标量表的研制－计量心理学测评[J].中西医结合学报,2010,8(2):121－125.

[27]Vincent KA,Carr AJ,Walburn J,et al.Construction and validation of a quality of life questionnaire for neuromuscular disease(INQoL)[J].Neurology,2007,68(13):1051－1057.

[28]Busch C,Machens A,Pichlmeier U,et al.Long－term outcome and quality of life after thymectomy for myasthenia gravis[J].Ann Surgery,1996,224(2):225－232.

[29]Wolfe GI,Herbelin L,Nations SP,et al.Myasthenia gravis activities of daily living profile[J].Neurology,1999,52(7):1487－1489.

[30]Burns TM,Conaway MR,Sanders DB,et al.The MG composite:a valid and reliable outcome measure for myasthenia gravis[J].Neurology,2010,74(18):1434－1440.

[31]Burns TM,Conaway MR,Cutter GR,et al.The construction of an efficient evaluative instrument for myasthenia gravis:the MG Composite[J].Muscle Nerve,2008,38(6):1553－1562.