炎症在心房纤颤中的作用研究进展

王玉红，董志军，张 晔

目前心房纤颤发生的病理生理学机制仍不明确，依然是许多学者关注的热点。多子波折返学说一直是心房纤颤发病机制的主导理论，近年来有研究认为来自肺静脉的快速激动也是心房纤颤发生的可能机制[1]。心房纤颤在进展过程中能够导致心房重构，包括电重构及结构重构，进一步促进并维持了心房纤颤，即“心房纤颤引发心房纤颤”[2]。电重构在心房纤颤发生后几小时内即可开始，而结构重构则在心房纤颤发生数周后出现。近几年炎症在心房纤颤中的作用受到越来越多的关注。心脏手术后心房纤颤发病率增高，提示心脏手术引起的炎症反应导致了心房纤颤的发生。另一些研究认为，炎症反应导致了“心房肌炎”，引起的心房结构及电学改变进一步促使心房纤颤发生及维持[3-4]。此外还有研究观察到左房功能障碍而无心房纤颤的患者也伴随着C反应蛋白(CRP)升高，认为炎症反应影响了左房功能[5]。现就炎症在心房纤颤中的作用研究进展做一综述。

1 炎症与心房纤颤的相关性

机体受到炎症刺激时，单核细胞和巨噬细胞会释放许多细胞因子，包括白介素(IL)6、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β、干扰素(IFN)-γ、转化生长因子(TGF)-β和IL-8。这些细胞因子进一步激活炎症瀑布反应并诱导产生急性期蛋白。其中IL-6是最主要的细胞因子。急性期蛋白中CRP是目前研究最多的一种。测定CRP水平能够反应患者机体当前炎症状态的程度[4，6-8]。许多研究已经证明CRP水平的升高与未来发生心血管病、脑血管事件以及外周动脉疾病密切相关[9-12]。在孤立性心房纤颤患者心房肌中发现大量炎性浸润、细胞坏死及纤维化可以证明升高的CRP和IL-6同样可能作用于心房纤颤的发生及维持[4-5，7-8，13]。还有研究发现，补体系统的激活也与心房纤颤有着密切关系。一项包括1 011例患者随访4年的队列研究发现，基线时仅有高CRP水平而无高补体C3、C4水平并不能预示未来发生心房纤颤的风险增高[14]。炎症反应导致心房纤颤患者心房组织改变的确切机制并不清楚。可能是心房纤颤时发生心房肌细胞钙超载，诱导了心房肌细胞凋亡，而CRP参与清除凋亡细胞进而引起局部炎症反应和补体系统激活，组织损失和纤维化随之发生[4，12，15]。也有学者发现在钙离子存在的条件下，炎症过程产生的CRP可特异性地与磷脂酰胆碱结合，磷脂酰胆碱可形成长链酰基卡尼丁和溶血磷脂酰胆碱，两者均可抑制肌质网钠钙交换，影响膜的功能，引起钙离子超载。以上最终导致了心房纤颤的维持[4，12，14]。

大量研究发现，心脏术后炎症反应与术后心房纤颤的发生有着密切关系。术后炎症瀑布反应和儿茶酚胺水平增高可能在心脏术后房性心律失常的发生中起着重要作用。冠状动脉旁路移植术后约40%的患者会发生房性心律失常，这一比例在心脏瓣膜手术后的患者中更是到达50%[1-2]。心脏术后，补体系统激活，促炎细胞因子大量释放。Bruins等[8]发现，IL-6在术后首先升高并在6 h达到高峰，CRP水平在术后第2天达到高峰，CRP-补体复合物在术后2～3 d达到高峰。房性心律失常的出现也在术后2～3 d达到高峰。另一项研究发现，心脏术后患者白细胞增多与心房纤颤的发生密切相关[15]。在分子水平，Burzotta等[16]发现，术后心房纤颤的发生与IL-6启动基因174G/C多态性有关。作者观察了110例接受冠状动脉旁路移植术的患者，GG基因型与高IL-6水平有关，提示存在更高的炎症负荷。Gaudino等[17]也在基因水平发现了炎症与心房纤颤的关联，认为GG基因型是术后发生心房纤颤的独立预测因子。

目前的证据显示，炎症也在非术后心房纤颤的发生及维持中起着重要作用。Sata等[18]对炎症与心房纤颤的因果关系进行了研究，观察15例阵发心房纤颤患者，分别在复律前、复律后24 h以及复律后2周测定CRP、IL-6和TNF-α水平，发现复律前CRP、IL-6和TNF-α水平均高于对照组，且在复律前、复律后24 h、复律后2周这3个时间点CRP、IL-6和TNF-α水平的变化无显著差异。因此认为如果炎症是由心房纤颤所致那么在复律2周后炎症因子水平应该下降，而得到的结果显示并非如此，由此提出炎症参与了心房纤颤的发生。心血管健康研究(Cardiovascular Health Study，CHS)[19]入选了5 806例年龄超过65岁的患者，随访(6.9±1.6)年，显示基线时CRP水平与未来发生心房纤颤呈独立相关。这提示炎症水平可能与心房纤颤的发生有关。Chung等[5]研究发现，心房纤颤患者CRP水平较窦性心律者高出2倍，持续性心房纤颤又高于阵发性心房纤颤，提示炎症在心房纤颤的维持中起着重要作用。与此同时，Dernellis等[12]发现，胺碘酮转复失败的阵发心房纤颤患者CRP水平高于转复成功的患者。这也提示了炎症在心房纤颤的维持中起着重要作用。持续心房纤颤患者CRP水平高于阵发心房纤颤患者，而无论是阵发心房纤颤还是持续心房纤颤又均高于窦性心律者[4，12]，并且低CRP水平还预示着电转复的成功和窦性心律的维持[12，19-20]。Dernellis等[20]还发现，与对照组相比血清CRP水平每升高1 mg/dl，心房纤颤复发的风险增加7倍，转变为永久心房纤颤的风险增加12倍。尽管这些研究样本量有限，也未能明确炎症究竟是心房纤颤发生的原因还是结果，但均证明了炎症反应在心房纤颤中的重要作用，提示了炎症可能是心房纤颤的独立危险因素。

炎症反应不仅参与了心房纤颤的发生及维持，还可以促进血栓形成。研究显示，在左房扩大的患者中炎症标志物CRP和IL-6显著升高[21]。经食管超声心动图检查可以发现这部分患者更易出现自发性显影(SEC)或左心耳血栓[20]。炎症可能通过增强血小板活性[20]，促进内皮损伤以及增加血小板与中性粒细胞的相互作用这一血栓形成的完整途径促进了自发性显影现象的发生[22]。研究发现，阵发心房纤颤患者心房纤颤发作12 h内血小板激活标志物可溶性P选择素即可升高，并随着窦性心律的恢复而降至正常[17]。Yamashita等[23]发现，给予大鼠心房快速刺激数小时后在心房内膜内源性抗凝物血栓调节蛋白(TM)和组织因子途径抑制物(TFPI)的基因表达下调。这些蛋白可以在心房内膜表面发挥抗凝作用并抑制高凝状态而减少心房内血栓形成。另一项研究显示，升高的IL-6水平是卒中和卒中或死亡联合终点的独立预测因子，卒中患者有着较高CRP水平，但无显著差异[22-24]。

2 他汀类药物在心房纤颤中的应用

已经证明他汀类药物的功能具有多效性，由此带来的心血管保护作用已被临床广泛应用。他汀类药物如何发挥多效性功能的确切机制尚不明确[25]。离体实验发现稳定内皮细胞可能是其非常重要的一个作用。在动脉粥样硬化早期细胞因子介导了白细胞与内皮细胞的黏附。他汀类药物可以选择性地抑制白细胞黏附蛋白抗体-1(LFA-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，从而阻止了炎性细胞与内皮的黏附过程[26]。还有研究显示，他汀类药物能够减少白细胞向内皮细胞膜的迁移和增殖，以及平滑肌细胞、内皮细胞和巨噬细胞的凋亡，同时抑制了CRP和IL-6而减轻了炎症反应[25-28]。他汀类药物主要通过抑制甲羟戊酸生成从而减少了胆固醇的合成。研究发现，抑制甲羟戊酸生成还能够减少类异戊二烯产物的生成，阻止了一系列信号转导蛋白的异戊烯化过程，包括G蛋白、Rho和Ras，因而阻断了炎性反应的启动[25-28]。

在动物实验中观察到了他汀类药物这种抗炎功能可能对心房纤颤的治疗有益。在犬无菌性心包炎模型中给予阿托伐他汀进行抗炎治疗后，CRP水平明显降低，心房ERP延长，心房传导时间缩短，心房纤颤持续时间减少[29]。在犬心房快速刺激诱发心房纤颤模型中，辛伐他汀同样延长了心房ERP并降低了心房纤颤持续时间[30]。

大量临床研究对他汀类药物在心房纤颤中的应用进行了评价。Dernellis等[31]对80例阵发心房纤颤患者进行观察，随机分为阿托伐他汀组和安慰剂组，随访6个月结果发现，阿托伐他汀治疗组CRP水平明显低于安慰剂组(P=0.01)，同时，最后1次48 h动态心电图显示无一例心房纤颤发作，随访期间阵发性心房纤颤完全缓解率明显高于安慰剂组(65%与10%，P<0.01)，CRP为心房纤颤发作的独立危险因子。进一步提示，他汀类药物通过减轻炎症反应发挥了对心房纤颤的有益作用。Young-Xu等[32]对449例窦性心律的冠心病患者观察5年发现，规律他汀治疗者、间断他汀治疗者和未接受他汀治疗者心房纤颤的发生率分别为8%(P=0.01)、10%和15%。

许多临床试验观察了他汀类药物在心房纤颤转复或消融术中的应用价值。Siu[33]等回顾分析了62例持续心房纤颤患者行直流电转复，接受他汀治疗的心房纤颤患者在电转复后随访的44个月内心房纤颤复发率较低(P=0.07)。Ozaydin等[34]进行了一项前瞻性的观察，对48例心房纤颤(>48 h)患者进行电转复研究，电转复前48 h给予阿托伐他汀10 mg/d口服，随访3个月发现阿托伐他汀组心房纤颤复发的风险明显降低(RR=0.19，P=0.01)，提示阿托伐他汀能够减少心房纤颤患者电转复后心房纤颤的复发。Colivicchi等[35]观察了851例伴高血压的心房纤颤患者，在电转复或药物转复后给予他汀治疗，降低了复律后1年内的心房纤颤复发风险(OR=0.72，P=0.01)。但Humphries等[36]的研究中并未观察到他汀治疗对复律后心房纤颤复发的影响。 Richter等[37]对接受心房纤颤消融术的患者进行回顾性分析发现，消融术后无心房纤颤复发与CRP、纤维蛋白原水平以及白细胞总数的下降有关，而与他汀治疗无关。心房纤颤消融术前3个月开始服用他汀类药物并不能改善术后心房纤颤的复发。但笔者认为在该研究中的心房纤颤患者均有着较长时间的心房纤颤病史及多种药物疗效不佳，这可能影响了他汀类药物的有益作用。目前对于他汀类药物是否有利于减少心房纤颤转复或消融后的复发仍存有争议，需进一步研究。

目前的研究结果提示，应用他汀类药物对预防心脏手术后的心房纤颤有益。他汀类药物可以减轻冠状动脉旁路移植术(CABG)后患者的炎症反应[38-39]。Dotani等[40]报道，CABG前3 d给予他汀治疗可以显著降低术后60 d及1年的心房纤颤发生率。 Ozaydin等[41]观察了362例行CABG的患者，发现他汀治疗可以显著降低术后1周心房纤颤的发生风险(RR=0.47，P=0.02)。Auer等[42]也观察到未接受他汀治疗的患者术后心房纤颤发生的风险明显高于他汀治疗者(45.9%与32.8%，P<0.05)。在另一项前瞻性随机双盲对照研究，观察了200例接受心肺血管分流术的患者，在术前随机分为阿托伐他汀组(40 mg/d)和安慰剂组，结果显示给予阿托伐他汀40 mg/d治疗的患者，术后发生心房纤颤的风险明显降低(OR=0.39，P=0.017)，同时术后未发生心房纤颤的患者CRP水平以及CRP高峰水平均低于发生心房纤颤的患者[43]。

大量文献表明，炎症反应在心房纤颤的发生及维持中起着重要作用，许多关于心房纤颤药物治疗的研究也都以此为靶点。除了他汀类药物之外，研究发现血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物也可以通过抗炎作用而有益于心房纤颤的治疗。心房纤颤发生的病理生理学机制仍在不断深入地研究，氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及自主神经系统都在心房纤颤的发生及维持中发挥着作用，它们之间又有着极其复杂的相互作用，这些都需要进一步的研究加以明确。

1 Haisguerre M，Jais P，Shah DC，et al.Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary vein[J].N Engl J Med，1998，339(10)：659-666.

2 Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats[J].Circulation，1995，92(7)：1954-1968.

3 Korantzopoulos P，Kolettis T，Siogas K，et al.Atrial fibrillation and electrical remodeling： the potential role of inflammation and oxidative stress[J].Med Sci Monit，2003，9(9)：225-229.

4 Aviles R，Martin D，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J].Circulation，2003，108(24)：3006-3010.

5 Chung MK，Martin DO，Sprecher D，et al.C-reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias[J].Circulation，2001，104(24)：2886-2891.

6 Gabay C，Kushner I.Acute phase proteins and other systemic responses to inflammation[J].N Engl J Med，1999，340(17)：448-454.

7 Ommen S，Odell J，Stanton M.Atrial arrhythmias after cardiothoracic surgery[J].N Engl J Med，1997，337(3)：1429-1434.

8 Bruins P，Velthuis H，Yazdanbakhsh AP，et al.Activation of the complement system during and after cardiopulmonary bypass surgery：postsurgery activation involves C-reactive protein and is associated with postoperative arrhythmia[J].Circulation，1997，96(10)：3542-3548.

9 Ridker PM，Cushman M，Stampfer MJ，et al.Inflammation，aspirin and risk of cardiovascular disease in apparently healthy men[J].N Engl J Med，1997，336(14)：973-979.

10 Liuzzo G，Biasuccci L，Gallimore R，et al.The prognostic value of CRP and serum amyloid A protein in severe unstable angina[J].N Engl J Med，1994，331：417-424.

11 Nikfardjam M，Mullner M，Schreiber W，et al.The association between CRP on admission and mortality in patients with acute myocardial infarction[J].J Intern Med，2000，247(3)：341-345.

12 Dernellis J，Panaretou M.C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation：evidence of the implication of an inflammatory process in paroxysmal atrial fibrillation[J].Acta Cardiologica，2001，56(6)：375-380.

13 Frustaci A，Chimenti C，Bellocci F，et al.Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation[J].Circulation，1997，96(4)：1180-1184.

14 Dernellis J，Panaretou M.Effects of C-reactive protein and the third and fourth components of complement (C3 and C4) on incidence of atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2006，97(2)：245-248.

15 Abdelhadi RH，Gurm HS，Van Wagoner DR，et al.Relation of an exaggerated rise in white blood cells after coronary bypass or cardiac valve surgery to development of atrial fibrillation postoperatively[J].Am J Cardiol，2004，93(9)：1176-1178.

16 Burzotta F，Lacoviella L，Di Castelnuovo A，et al.Relation of the 174G/C polymorphism of interleukin-6 to interleukin-6 plasma levels and to length of hospitalization after surgical coronary revascularization[J].Am J Cardiol，2001，88(10)：1125-1128.

17 Gaudino M，Andreotti F，Zamparelli R，et al.The 174G/C interleukin-6 polymorphism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial fibrillation.Is atrial fibrillation an inflammatory complication?[J].Circulation，2003，108(Suppl 1)：195-199.

18 Sata N，Hamada N，Horinouchi T，et al.C-reactive protein and atrial fibrillation： Is inflammation a consequence or cause of atrial fibrillation?[J].Jpn Heart J，2004，45(3)：441-445.

19 Aviles RJ，Martin DO，Apperson-Hansen C，et al.Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation[J].Circulation，2003，108(24)：3006-3010.

20 Dernellis J，Panaretou M.Relationship between C-reactive protein concentrations during glucocorticoid therapy and recurrent atrial fibrillation[J].Eur Heart J，2004，25(19)：1100-1107.

21 Psychari S，Apostolou T.Relation of elevated C-reactive protein and interleukin-6 levels to left atrial size and duration of episodes in patients with atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2005，95(6)：764-767.

22 Conway D，Buggins P，Hughes E，et al.Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol，2004，43(11)：2075-2082.

23 Yamashita T，Sekiguchi A，Iwasaki Y，et al.Thrombomodulin and tissue factor pathway inhibitor in endocardium of rapidly paced rat atria[J].Circulation，2003，108(20)：2450-2452.

24 Asselbergs FW，van den Berg MP，Diercks GF，et al.C-reactive protein and microalbuminuria are associated with atrial fibrillation[J].Int J Cardiol，2005，98(1)：73-77.

25 Almuti K，Rimawi R，Spevack D，et al.Effects of statins beyond lipid lowering： potential for clinical benefit[J].Int J Cardiol，2006，109(1)：7-15.

26 Matsuo T，Iwade K，Hirata N，et al.Improvement of arterial stiffness by the antioxidant and anti-inflammatory effects of short-term statin therapy in patients with hypercholesterolemia[J].Heart Vessels，2005，20(1)：8-12.

27 Ridker PM，Morrow DA，Rose LM，et al.Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol < 70 mg/dl and C-reactive protein < 2 mg/L.An analysis of the PROVE-IT TIMI-22 Trial[J].J Am Coll Cardiol，2005，45(10)：1644-1648.

28 Wolfrum S，Jensen K，Liao J.Endothelium-dependent effects of statins[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(5)：729-736.

29 Kumagi K，Nakashima H，Saku K.The HMG-CoA reductase inhibitor Atorvastatin prevents atrial fibrillation by inhibiting inflammation in a canine sterile pericarditis model[J].Cardiovasc Res，2004，62(1)：105-111.

30 Shirosheta-Takeshita A，Schram G，Lavoie J，et al.Effect of simvastatin and antioxidant vitamins on atrial fibrillation promotion by atrial-tachycardia remodeling in dogs[J].Circulation，2004，110(16)： 2313-2319.

31 Dernellis J，Panaretou M.Effect of C-reactive protein reduction on paroxysmal atrial fibrillation[J].Am Heart J，2005，150(5)：1064.

32 Young-Xu Y，Jabbour S，Goldberg R，et al.Usefulness of statin drugs in protecting against atrial fibrillation in patients with coronary artery disease[J].Am J Cardiol，2003，92(12)：1379-1383.

33 Siu C，Lau C，Tse H.Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after successful cardioversion[J].Am J Cardiol，2003，92(11)：1343-1345.

34 Ozaydin M，Varol E，Asian SM，et al.Effect of atorvastatin on the recurrence rates of atria fibrillation after electrical cardioversion[J].Am J Cardiol，2006，97(10)：1490-1493.

35 Colivicchi F，Guido V，Ficili S，et al.Effects of statin therapy on the recurrent of persistent atrial fibrillation in patients with essential hypertension： a propensity score-adjusted analysis[J].Eur Heart J，2004，25(Suppl)：353.

36 Humphries K，Lee M，Sheldon R，et al.Statin use and recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion[J].Am Heart J，2007，154(5)：908-913.

37 Richter B，Derntl M，Marx M，et al.Therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors，angiotensin Ⅱ receptor blockers，and statins： no effect on ablation outcome after ablation of atrial fibrillation[J].Am Heart J，2007，153(1)：113-119.

38 Brull D，Sanders J，Rumley A，et al.Statin therapy and the acute inflammatory response alter coronary artery bypass grafting[J].Am J Cardiol，2001，88(4)：431-433.

39 Chello M，Patti G，Candura D，et al.Effects of atorvastatin on systemic inflammatory response after coronary bypass surgery[J].Crit Care Med，2006，34(3)：660-667.

40 Dotani M，Elnicki D，Jain A，et al.Effect of preoperative statin therapy and cardiac outcomes after coronary artery bypass grafting[J].Am J Cardiol，2000，86(10)：1128-1130.

41 Ozaydin M，Dogan A，Varol E，et al.Statin use before the by-pass surgery decreases the incidence and shortens the duration of postoperative atrial fibrillation[J].Am J Cardiol，2007，107(2)：117-121.

42 Auer J，Weber T，Besent R，et al.A comparison between oral antiarrhythmic drugs in the prevention of atrial fibrillation after cardiac surgery：the pilot study of prevention of postoperative atrial fibrillation(SPPAF)，a randomized，placebo-controlled trial[J].，2004，147(4)：636-643.

43 Patti G，Chello M，Candura D，et al.Randomized trial of atorvastatin for reduction of postoperative atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery：results of the ARMYDA-3(Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After cardiac surgery)study[J].Circulation，2006，114(14)： 1455-1461.