先天性耳聋-甲状腺肿综合征一例报告及文献复习

李一鸣，孙大强

先天性耳聋-甲状腺肿综合征又称Pendred综合征(PDS)，是一种罕见的先天性甲状腺激素有机合成障碍性疾病，属常染色体隐性遗传病，临床上以甲状腺肿大和感音神经性耳聋为主要特征。本症于1824年由Wood首先提及，1896年由英国医生Pendred详加描述。由于罕见，此病常被误诊为甲状腺功能亢进症或甲状腺癌。我院2012年8月收治1例，现将诊治过程报道如下。

1 病例简介

患者，女，24岁，职业高中文化，职员。3岁时家长发现其听力进行性下降，经检测诊断为神经性耳聋，此后佩戴助听器。7岁出现甲状腺弥漫性肿大，曾于天津市儿童医院就诊，考虑为PDS，但家属拒绝进一步检查治疗。后甲状腺逐渐增大，患者每年检测1次甲状腺功能，均在正常范围，故未行治疗。患者近1年因甲状腺压迫自觉呼吸不畅，无其他症状，2012年8月因足月生产入院。入院查体：脉搏96次/min，血压120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，体质量84 kg，身高168 cm。发育、营养及智力正常，能说简单字词，但发音不清，双耳无畸形，外耳道无溢脓，乳突无压痛，无突眼征，甲状腺弥漫性Ⅲ度肿大，质软，其内可触及多个肿物，无压痛，无震颤及血管杂音。心律齐，心音有力，未闻及杂音。余未见明显异常。实验室检查：颈部彩超示甲状腺右叶10.8 cm×5.5 cm×3.5 cm，左叶8.0 cm×4.0 cm×3.4 cm，峡部厚1.4 cm，甲状腺体积明显增大，实质颗粒增粗，回声不均，其内可见多发实性及囊实性肿物，边界欠清晰，肿物内部回声不均，部分肿物内伴多发钙化，右叶肿物较大的1个为4.1 cm×2.6 cm，左叶肿物较大的1个为3.4 cm×2.3 cm，峡部肿物较大的1个为3.4 cm×1.5 cm。心脏彩超示心包积液(微量)，肺动脉瓣、左房室瓣、右房室瓣反流(Ⅰ度)。血常规正常，甲状腺功能示血清T3 3.25 nmol/L(参考值0.92～2.79 nmol/L)，游离T4 9.61 pmol/L(参考值11.5～23.5 pmol/L)，血清T4、游离T3、超敏TSH、抗甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺素受体抗体均在正常范围。家族史：患者为独女，其父母非近亲结婚，均健康；其祖父无聋哑，因甲状腺肿于34年前行右侧甲状腺部分切除术，其叔父无聋哑，于8年前因甲状腺肿，行右侧甲状腺部分切除术；患者丈夫以及丈夫的父母、舅舅、舅母及其儿子均聋哑，但均无甲状腺肿。耳聋基因检测：共检测4个基因9个位点，包括SLC26A4(PDS)基因2168 A>G、IVS7-2 A>G位点，GJB2基因35 del G、176 del 16、235 del C、299 del AT位点，GJB3基因538 C>T位点，线粒体12S rRNA基因1494 C>T、1555 A>G位点，患者各位点均为野生型，未见突变；患者丈夫GJB2基因235 del C位点出现纯合子突变，患者所产女婴双耳虽通过听力耳声发射初步筛查，但GJB2基因235 del C位点出现CC杂合突变。该患者自幼耳聋、甲状腺肿，并有家族甲状腺肿大史，产后查CT示前庭导水管扩大，故最后诊断为PDS。该患者目前基因检测未见异常，考虑其可能存在未检测到的突变位点。

2 讨论

PDS属常染色体隐性遗传病，主要表现为甲状腺肿大和神经性耳聋，临床罕见。迄今，国内文献较大宗报道分别为1994年徐立人等[1]报道10例，2003年韩杰等[2]及杨洪等[3]分别报道5例，其余为个案报道。

2.1 病因及发病机制 本病的病因及发病机制至今尚未完全阐明。早在1996年，Sheffield等[4]和Coyle等[5]分别证实了PDS致病基因位于7q，1997年Everett等[6]通过定向克隆技术成功分离到该致病基因，并命名为SLC26A4基因，即PDS基因，最近Sagong等[7]也进一步证实了本病与PDS基因的相关性。PDS基因位于染色体7q22.3～7q31.1，含有21个外显子，编码1个含780个氨基酸的蛋白质，即pendrin(潘特林)蛋白。PDS基因变异导致潘特林蛋白功能障碍，进而引起相应病症，目前已经报道的PDS基因的突变位点超过170个，其中绝大部分是错义突变，随着研究的深入，不断有新的突变位点被发现和报道[8-10]。目前研究发现，潘特林蛋白主要在甲状腺、内耳和肾脏表达[11]，该蛋白位于甲状腺滤泡上皮细胞游离缘膜上，其功能为碘/氯离子转运泵[12]，该基因缺失或变异可使碘有机化障碍，造成甲状腺激素不足或缺失，以致甲状腺代偿性肿大。PDS常见的内耳畸形是前庭导水管扩大综合征(EVA)，而与EVA相关的神经性耳聋基因也位于7q31，在内耳，潘特林蛋白与氯/甲酸的转运功能有关，对维持内淋巴环境稳定有重要意义，因此PDS基因突变或缺失，导致潘特林蛋白结构和功能改变，氯离子转运障碍[13]，引起EVA和内淋巴管内压升高，内耳毛细胞受损和听神经纤维萎缩，从而导致听力下降甚至耳聋。另外，与内耳发育有关的重要基因位于8q24附近，其缺失可导致内耳发育不良和(或)耳蜗后神经通路障碍，而人类甲状腺球蛋白(Tg)基因也位于8q24，因此，也有人认为此病的发生可能与8q24缺失有关[14]。

2.2 临床表现

2.2.1 感音神经性耳聋 双侧感音神经性耳聋是PDS的主要临床症状。耳聋轻重程度并不完全相同，绝大多数为语前聋，以前曾经称为“先天性聋”，其实多为出生后数周或数月听力急剧下降，1～2岁时听力障碍明显，常伴有语言障碍。

2.2.2 甲状腺肿大 甲状腺肿大小与听力障碍程度无关。约有75%的患者有甲状腺肿，主要是由于PDS基因缺失或变异使潘特林蛋白碘有机化功能障碍，造成甲状腺激素合成不足，以致甲状腺代偿性肿大。甲状腺肿大可在出生时出现，典型甲状腺肿大多在耳聋之后发现，并逐渐发展。大多数人在十几岁至二十几岁发展成甲状腺肿，初期表现弥漫性甲状腺肿，可逐渐发展成多发结节性甲状腺肿，但无震颤及血管杂音，20～30岁时甲状腺肿最显著[15]。甲状腺肿大程度变异较大，重者甲状腺肿压迫气管食管可出现呼吸、吞咽困难；若胸腔入口受压变窄，头颈部静脉回流受阻，可致颈静脉及上肢静脉充血、肿胀。还有一种受促甲状腺激素(TSH)调节的甲状腺滤泡细胞碘转运蛋白，即钠-碘同向转运蛋白(NIS)，其位于滤泡细胞基底膜上，从血流中摄取碘，这说明潘特林蛋白并不是惟一的游离缘膜上碘转运蛋白[16]，这也可能是大部分患者甲状腺功能正常或仅为轻度甲减以及部分患者无甲状腺肿大的原因。

2.2.3 前庭导水管扩大 前庭导水管扩大是PDS征患者最常见的内耳畸形[17]。患者的颞部解剖及影像学检查(CT或MRI)示大多数伴有前庭导水管扩大，或少数不伴有内耳发育畸形[18]，几乎所有患者有内淋巴囊和内淋巴管扩大[19]。高分辨率CT为重要检查方法，MRI是内耳畸形的最终诊断依据，MRI除直接显示前庭水管扩大外，还可显示内淋巴囊及淋巴管扩大。

2.2.4 其他 患者身高、智力及性发育均正常，不伴其他畸形。

2.3 辅助检查

2.3.1 甲状腺功能测定 绝大多数患者甲状腺激素水平正常；极少数患者表现为甲状腺激素水平降低或表现为TSH升高。

2.3.2 过氯酸盐排泌试验 即第一次行甲状腺摄131I率试验后口服过氯酸钾10 mg/kg，1 h后再测131I摄取率，正常人无明显下降，而本病患者下降大于10%，呈阳性反应，表明碘在甲状腺内的有机化障碍。但需要注意的是过氯酸盐排泌试验对诊断PDS征并非100%敏感。

2.3.3 听力测定及声阻抗检测 外耳及前庭功能正常，蜗神经缺乏反应，提示为神经性耳聋。

2.3.4 B超 甲状腺弥漫性肿大，有的伴有结节。

2.3.5 CT 颞部岩骨薄层扫描可见内耳畸形，蜗轴缺陷并且80%前庭导水管扩大。

2.3.6 MRI 除可显示EVA外，尚可示内淋巴囊及淋巴管扩大。

2.3.7 基因检测 可发现PDS基因出现缺失或突变。

2.4 诊断标准 诊断标准主要有以下几点：(1)先天性神经性耳聋伴不同程度的语言障碍，耳聋而非甲状腺功能低下所致，体格发育及智力正常。(2)弥漫性或结节性甲状腺肿，无震颤及血管杂音。(3)甲状腺功能正常或降低。(4)过氯酸盐排泌试验>10%。(5)CT或MRI示耳蜗发育不良，前庭导水管扩大。(6)父母有近亲婚配史或虽无近亲结婚史但家族有2例以上相同患者。(7)7q31基因缺失或突变。其中符合(1)，(2)，(6)3点为临床疑诊，加上(3)，(4)，(5)3点中任两点可确诊本病，符合(7)1项者即可诊断。

2.5 鉴别诊断

2.5.1 假性Pendred综合征 临床症状与PDS较为相似，可有神经性聋、甲状腺肿、甲状腺功能低下、智商减低以及严重语言障碍，但不表现为以前庭水管扩大为主的内耳畸形，也无PDS基因突变及隐性遗传特征。

2.5.2 EVA 可有感音神经性聋以及以前庭水管扩大为主的内耳畸形，并且有PDS基因突变，但无甲状腺肿大，现在认为EVA与PDS是与SLC26A4基因有关的同一种遗传病的两种不同的疾病表现[20]，可用过氯酸盐排泌试验进行鉴别。

2.5.3 先天性甲状腺功能低下 可伴有听力下降，主要为中耳渗液所致，还有智能落后、生长发育缓慢、生理功能低下等，本病无PDS基因突变及遗传特征，一般给予甲状腺激素治疗后症状能明显缓解。

2.5.4 后天获得性慢性淋巴细胞性甲状腺炎 甲低、甲状腺肿，甲状腺抗体阳性，CT或MRI无内耳改变及基因改变。

2.5.5 先天性甲低 智商减低，生长发育落后，耳聋(±)，可伴有甲状腺肿，无基因改变及内耳畸形。

2.5.6 甲状腺激素抵抗综合征(SRTH) 表现为甲低，甲状腺肿，约21%合并耳聋，但T3、T4增高，一般无内耳畸形及听觉神经传导通路改变。

2.6 预防与治疗 本病目前尚根治方法，仍以预防为主。随着耳聋基因诊断技术的应用、新生儿听力联合基因筛查的实施，对该病的早期诊断、干预和治疗具有重要意义。由于是隐性遗传，若夫妻双方都携带PDS基因或其他耳聋基因，其子女发病几率为25%，因此，产前夫妻双方耳聋基因检测可为耳聋家庭提供科学的生育指导，有效地避免聋儿的出生[21]。

本病耳聋的治疗，并无特效疗法。已经形成的感音神经性聋患者，可以早期配戴助听器以改善听力；重度耳聋患者可植入人工耳蜗，但内耳畸形可增加手术难度和并发症的发生[22-23]。

本病甲状腺肿患者需终生使用甲状腺素替代治疗。甲状腺素治疗既可弥补甲状腺激素合成不足，也可抑制因TSH过度分泌导致的甲状腺增生肥大，甚至可使肿大的甲状腺缩小[24]。因此口服甲状腺素片是首选治疗方法，一般从小剂量开始，40～160 mg/d，治疗3～6个月，合并甲状腺功能减退时剂量可加大，应当定期复查甲状腺激素水平以调整剂量。PDS患者甲状腺肿一般不宜采用手术切除治疗，由于致病因素持续存在，手术后剩余甲状腺往往再次肿大；另外，未行手术时患者甲状腺功能可能正常，此类型的甲状腺肿手术后更易出现甲状腺功能低下、甲状旁腺功能低下及其他副损伤。若甲状腺异常肿大，出现明显压迫气管、食管症状且对甲状腺素治疗反应不明显时方可考虑手术，术后务必及时口服甲状腺素替代治疗，以减少复发几率。

3 结语

本文旨在通过临床病例报告对耳聋-甲状腺肿综合征加以复习，进一步加强临床医师对该病的认识。在日常工作中遇到甲状腺肿患者，如存在听力缺陷，不能仅满足于甲状腺肿的诊断，应考虑到存在本病的可能性，需仔细询问病史及家族史，并作进一步检查及诊断，防止误诊、漏诊，对于家族成员疑为本征者，建议其进行基因检测、过氯酸盐排泌试验及听力评估，可帮助筛选出携带者。2006年中国第二次残疾人抽样调查结果显示：我国听力言语残疾者2 780万，占残疾人总数的33.52%[25]，并以每年3万聋儿的速度在增长，至少60%耳聋由遗传因素导致[26]，因此，如有疑似该病的育龄女性患者就诊，更应仔细检查、诊断，并建议夫妻双方行耳聋基因检测，进而有效地避免聋儿的出生，减轻家庭及社会的负担。

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