血糖波动对心血管疾病意义的研究进展

王锦溪，李虹伟

糖尿病患者患心血管疾病的风险及死亡的风险显著高于非糖尿病人群。1999年，著名的DECODE研究量化了糖尿病患者的额外风险:与血糖正常人群比较，糖尿病患者的死亡风险增加2倍［1］。糖尿病患者的血糖控制对于减缓并发症的发生至关重要。除了当前已被临床研究反复证实的空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白水平等静态指标外，血糖波动作为反映代谢异常的动态指标，对于评价糖尿病患者以及非糖尿病人群的心血管疾病风险和死亡风险具有重大意义。

1 血糖波动对心血管疾病影响的临床观察

1.1 血糖波动对糖尿病患者心血管并发症的影响 血糖波动是指血糖水平受饮食、药物、激素及神经调节等多方面因素的影响处于连续变化中。在一定范围内的血糖波动是血糖生理代谢过程中的正常现象。由于糖尿病患者自身控制血糖水平的能力较低，血糖波动常会超出血糖参考范围。血糖波动是糖尿病患者发生心血管事件的独立危险因素［2］，相较于持续的高血糖，餐后血糖波动的意义更为显著。无论是1型糖尿病还是2型糖尿病患者，已有数项大规模回顾性研究和荟萃分析证实血糖波动与糖尿病患者预后存在相关性［2－6］。

UKPDS研究对新近诊断的2型糖尿病患者随访了10年，于1998年首次对外公布了研究成果:强化干预组和非强化干预组之间糖化血红蛋白的差异 (0.9)和小血管终点结局风险相关，但对于大血管并发症则未见显著作用;患者离组10年之后，当糖化血红蛋白的组间差异基本消失时再次评价终点结局，发现强化干预组患者发生心肌梗死的风险降低33%［3－6］。UKPDS研究结论提示在糖尿病确诊的最初阶段，糖化血红蛋白的有效控制可以在降低主要血管事件风险方面明显获益。

DCCT研究以1型糖尿病患者为入选对象，结果显示糖化血红蛋白的变异程度对于1型糖尿病患者的小血管并发症有预测价值，血糖的长期波动可能推动糖尿病肾病及视网膜病变的发展［7］。

ACCORD、ADVANCE、VADT研究皆以糖尿病病程中后期患者为入组对象［8－10］，这些终点研究均未证明严格控制糖化血红蛋白可以降低糖尿病中后病程患者的心血管事件风险［5］。

以上大型研究尚存在部分局限性:首先，这些试验采用糖化血红蛋白作为评价血糖波动的指标，比较强化干预组和非强化干预组患者大血管和微血管的结局差异。糖化血红蛋白是经过整合之后的综合指标，包含着低血糖、正常血糖、空腹和餐后高血糖等一系列变化，只能部分代表血糖的急性动态变化。因而这些试验未能充分、准确地反映短期内血糖波动的真实情况。其次，这些研究的入组对象分别处于糖尿病病程中的不同阶段。

血糖波动在糖尿病心血管并发症的发生发展中所占权重仍需更多证据支持，有待今后的临床随机对照试验采用更为精确的血糖波动量化指标证实基础研究中所示的血糖波动对于血管及内皮细胞的影响在2型糖尿病患者中是否存在。

1.2 血糖波动对糖尿病前期患者的意义 有观察性研究通过对空腹血糖受损(IFG)、糖耐量减低 (IGT)及2型糖尿病患者和糖耐量正常人群 (NGT)血糖谱的观察，得出如下结论:单纯IGT人群血糖波动特征最接近于2型糖尿病患者的血糖波动，而单纯IFG人群血糖波动特征最接近于NGT的血糖波动。较早的研究发现IGT患者与IFG患者的心血管疾病死亡风险存在差异。在研究观察期间，IFG人群与空腹血糖正常人群的心血管疾病死亡风险并无差异，而IGT人群的心血管疾病死亡风险却高于NGT人群 (2.2倍)。同为糖尿病前期阶段，IGT与IFG人群预后的不同提示血糖波动可能是两类人群发生心血管疾病的风险和死亡风险呈现差异的原因之一，即使低水平的血糖波动也会影响患者预后［11］。

1.3 血糖波动对正常人群的意义 2009年《Diabetes Care》杂志曾刊文对中国健康成人血糖波动的参考值给出了如下指标:24 h平均血糖参考值为119 mg/dl，血糖水平＞140 mg/dl的时间范围为17%(4 h)，血糖水平＜70 mg/dl的时间范围为12%(3 h)。如果血糖波动超过此范围，就应该关注是否已存在血糖异常［12－13］。及早发现潜在的血糖异常有助于及时进行干预控制，从而有效减缓心血管疾病的主要危险因素——糖代谢异常的发生及发展。

2 低血糖与心血管并发症

高血糖和低血糖均可导致糖尿病各种并发症及相关事件的发生，其中低血糖对于急性心血管事件及病死率的预测作用长期被低估。低血糖与糖尿病患者的心血管疾病死亡风险关系密切。有研究证实低血糖是心血管疾病死亡的重要预测指标。低血糖通常涉及过度的血糖波动以及活跃的氧化应激反应、肾上腺素能反应、糖尿病性心肌损害、QT间期延长以及心律失常，以上因素从病理生理角度解释了低血糖所带来的额外增加的心血管疾病死亡风险的原因以及连续血糖监测的意义［14－16］。连续血糖监测是反映无症状低血糖的有效手段。

3 血糖波动对心血管疾病的作用机制

与其他代谢指标波动对心血管功能产生不利影响的机制类似，血糖波动也是通过氧化应激影响血管内皮功能继而增加心血管事件风险的。氧化应激和内皮功能损伤长期反复作用终将诱发心血管事件。

Ceriello等［17］的研究证实:与持续高糖水平相比，血糖波动在氧化应激和内皮功能损伤方面的有害作用更为显著。另外，有研究显示导致重症监护病房(ICU)病死率的主要病理生理原因除了活跃的氧化应激外，还包括神经元损伤、线粒体损伤及凝血瀑布的激活［18－20］。体外实验显示:血糖波动可促进细胞凋亡。大鼠实验证实:低血糖打击后的高血糖条件可导致神经元坏死，血糖变异还可能对内皮细胞功能造成损害。此外研究发现，与持续高糖环境培养相比，间断暴露在高糖条件下的肾小管间质细胞显示出更活跃的细胞生长及胶原蛋白合成，该现象提示细胞的适应机制在高糖环境刺激下启动，而当血糖持续在高水平波动时，细胞则不能发挥出有效的适应调节作用［17，21］。

Monnier等［22］通过综合评价血糖水平的静态指标和动态指标，建立了一个评估糖尿病并发症发生风险的立体模型。根据该模型的阐述，过度的糖化效应以及由空腹高血糖、餐后高血糖和血糖波动共同激活的氧化应激反应多方面同时作用最终导致糖尿病并发症的发生。

有研究显示2型糖尿病患者的平均血糖波动幅度 (MAGE)主要归因于餐后及夜间血糖的波动变化。根据近年来的研究成果，有学者认为餐后血糖作为糖尿病并发症预测指标的本质在于餐后是血糖的快速攀升过程，这一血糖的快速变化相当于血糖波动［23］。

4 血糖波动的量化评估

血糖的波动情况十分复杂，通过连续血糖监测，可用于量化评估血糖波动的动态指标有很多，如血糖标准差 (SDBG)、血糖的时间百分比、曲线下面积或频数分布等。但被公认参考价值较高、最常被使用的是MAGE。MAGE根据连续血糖监测结果经过计算得出，被认为能够真正反映血糖的波动程度而不是离散特征，其变化不依赖于血糖的整体水平，即相似的糖化血红蛋白水平可以具有不同的MAGE值。

5 血糖波动的监测现状及展望

至今尚未有前瞻性的临床研究证实血糖波动作为糖尿病患者心血管并发症危险因素的实际意义。连续血糖监测 (CGM)

的大范围临床应用推广由于缺乏被普遍接受的参考价值而受到限制。可以明确的是，在糖尿病患者个体化治疗进程中连续血糖监测对于维持血糖稳定有举足轻重的地位。基于现有研究证据，加强血糖波动的评估和管理可以有效减少低血糖事件及各种心血管并发症［24］，连续血糖监测在心血管疾病方面的临床应用前景广阔。

1 Group DS.Glucose tolerance and mortality:comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria［J］.Lancet，1999，354(9179):617－621.

2 Service FJ，O＇Brien PC.The relation of glycaemia to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetic Control and Complications Trial［J］.Diabetologia，2001，44(10):1215－1220.

3 Turner RC，Holman RR，Cull CA.Intensive blood－glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33)［J］.Lancet，1998，352(9131):837－853.

4 Patel A，MacMahon S，Chalmers J.Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2008，358(24):2560－2572.

5 Gerstein HC，Miller ME，Genuth S.Longterm effects of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes［J］.N Engl J Med，2011，364(9):818－828.

6 Rury RH，Sanjoy KP，Angelyn B.10－year follow－up of intensive glucose control in type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2008，359(15):1577－1589.

7 Kilpatrick ES，Rigby AS，Atkin SL.A1C variability and the risk of microvascular complications in type 1 diabetes:data from the Diabetes Control and Complications Trial［J］.Diabetes Care，2008，31(11):2198－2202.

8 Buse JB，Bigger JT，Byington RP.Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes(ACCORD)trial:design and methods［J］.A-merican JournalofCardiology， 2007， 99(12):21－33.

9 Robert GD，Graham TM.Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials［J］.N Engl J Med，2008，358(24):2630－2633.

10 Duckworth WC，McCarren M，Abraira C.Glucose control and cardiovascular complications:The VA Diabetes Trial［J］.Diabetes Care，2001，24(5):942－945.

11 Tominaga M，Eguchi H，Manaka H.Im-paired glucose tolerance is a risk factor for cardiovascular disease，butnotimpaired fasting glucose.The Funagata Diabetes Study［J］.Diabetes Care，1999，22(6):920－924.

12 Zhou J，Li H，Ran X.Reference values for continuous glucose monitoring in Chinese subjects［J］.Diabetes Care，2009，32(7):1188－1193.

13 Bartnik M，Rydén L，Ferrari R.The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe.The Euro Heart Survey on diabetes and the heart［J］.European Heart Journal，2004，25(21):1880－1890.

14 Duckworth W，Abraira C，Moritz T.Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes［J］.N Engl J Med，2009，360(2):129－139.

15 Monnier L，Mas E，Ginet C.Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.JAMA，2006，295(14):1681－1687.

16 Avogaro A，Kreutzenberg SV，Negut C.Diabetic cardiomyopathy:a metabolic perspective［J］.The American Journal of Cardiology，2004，93(8):13－16.

17 Ceriello A，Esposito K，Piconi L.Oscillating glucose is more deleterious to endothelial function and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients［J］.Diabetes，2008，57(5):1349 －1354.

18 Brownlee M.The pathobiology of diabetic complications a unifying mechanism［J］.Diabetes，2005，54(6):1615 －1625.

19 Nieuwdorp M，Haeften TW，Gouverneur MC.Loss of endothelial glycocalyx during acute hyperglycemia coincides with endothelial dysfunction and coagulation activation in vivo［J］.Diabetes，2006，55(2):480－486.

20 Berghe GV，Schoonheydt K，Becx P.Insulin therapy protects the central and peripheral nervous system ofintensive care patients［J］.Neurology，2005，64(8):1348 －1353.

21 Quagliaro L，Piconi L，Assaloni R.Intermittent high glucose enhances apoptosis related to oxidative stress in human umbilical vein endothelial cells the role of protein kinase C and NAD(P)H －oxidase activation［J］.Diabetes，2003，52(11):2795 －2804.

22 Monnier L，Colette C.Glycemic variability should we and can we prevent it?［J］.Diabetes Care，2008，31(2suppl):S150－S154.

23 Ceriello A.Postprandial hyperglycemia and diabetes complications:is it time to treat?［J］.Diabetes，2005，54(1):1 －7.

24 Seufert J.Addressing glycaemic variation［J］.The British Journal of Diabetes＆Vascular Disease，2011，11(1 suppl):2 －5.