中药方剂的复杂性科学特性及其研究探讨

罗超应，罗磐真，郑继方，谢家声，罗永江，李锦宇，辛蕊华，王贵波

(1.中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所，甘肃省中兽药工程技术研究中心，兰州 730050;2.户县中医医院，陕西 户县 710300)

有是证，用是方。中药方剂都有其适应证，这与西药方剂似乎并没有多大的区别。西医处方也常有2种以上的药物应用，但其多是针对不同病因而各自为战的一个药物大拼盘;而中药处方是根据君臣佐使理论将所有药物组成一个整体，针对一个证候而设，从而使中药方剂与西药方剂有着本质的不同，有复杂性科学的特点。这一点不仅涉及到中药方剂的安全性与有效性，而且对中药方剂的正确认识与研究也具有非常重要的意义。故此不揣浅陋，对此做一探讨以抛砖引玉。

1 中药方剂中药物作用之“非线性”特点

辨证施治是中医药的一大特点与优势，其实质就是一种状态分析与处理。由于其证候(状态)是对疾病发生发展与转归过程中各种因素(致病性因素与非致病性因素、机体因素与环境因素、生物学因素与心理、社会、自然等因素)相互作用综合结果的认识与把握，使其不同于西医药的疾病是对特定病因病理的认识与把握，从而决定了其处方的多因素综合作用的非线性特点，而不同于后者一对一的线性关系特点。

1.1 中药处方的整体作用不仅药味有主次之分，且每味药的用量也有很大的不同。换句话来说，中药处方的药味相同，其药物用量的变化就会导致其主治的不同。如《伤寒论》的桂枝汤，桂枝芍药同用三两，意在调和营卫、主治太阳中风表虚证;而桂枝加桂汤，桂枝用五两，芍药用三两，则为温通心阳、平降冲逆之剂，主治心阳虚所致的奔豚症;而桂枝加芍药汤，芍药用六两，桂枝用三两，则为调和营卫、缓急止痛之剂，主治太阳腹痛证。承气汤3方均为苦寒攻下之剂;少阴寒化证中的四逆汤、通脉四逆汤、白通汤和白通加猪胆汁汤4方，虽同为回阳救逆之剂等，但由于其各自的药物组成及用量的不同，使其临床作用与适应证各有不同。再如临床上常有只是对药物用量进行了调整，处方的药味组成并没有改变，而其疗效就发生了从无到有的显著改变。

1.2 西药处方的药物用量多是根据患者的体质量进行估算的，而临床实际中不同的中医大夫或是同一中医大夫针对不同的证候用药，其药物用量会有很大的不同。如同样是当代名医用附子治心衰，李可最大量一昼夜可达600 g，祝味菊最大量为45 g，姜春华用9 g，而李翰卿则仅用0.3 g，其间最大相差2000倍。再如李可大剂量用附子是根据情况分为5个等级进行应用:轻者阳虚附子用小剂10 g;稍重阳衰附子用平剂15～30 g;重者隐性心衰、格阳、戴阳证附子用平剂30 g;甚者亡阳、心衰重症附子用中剂45～90 g;危者垂死心衰附子用大剂100～200 g。同时凡附子用量超过30 g时，不论原方有无皆加炙甘草60 g，以监制附子毒性。附子用于慢性心衰者加冷水1500 ml，文火煮取500 ml，煎煮时间为1.5h左右，每日分2～3次服;危急濒死的心衰病人使用大剂破格救心汤时，则用开水武火急煎随煎随灌等［1］。这令建立在传统科学观念之上的西医药学很难理解。

1.3 实验研究证实，中药在不同的证候状态下使用其药效是不同的。如四逆汤对正常小鼠的巨噬细胞吞噬率、吞噬指数及溶菌酶含量无明显影响，但能使受环磷酰胺抑制的小鼠指标达到正常水平［2］。黄芪多糖(50、200 g/L)体外对正常小鼠ConA活化的脾细胞产生IL-2无明显作用，而对大黄“脾虚”小鼠IL-2的产生具有促进作用。补中益气汤能明显增强脾虚小鼠淋巴细胞IL-2活性，而对正常小鼠无影响［3］。其实西药中也有这种情况，如生物钟现象与药物的过敏与耐受性等，只是由于传统科学的“单因素线性分析”思维习惯，在实际中常常将其忽视或无法具体实施而已。

2 中药方剂之“整体不等于部分之和”特点

由于中药方剂中药物作用之“非线性”特点，以及中药方剂组成的整体性特点，使中药处方具有整体大于部分之和的非线性作用特点，而不同于西药处方各自为战的线性作用。西药之间也存在着相互作用，西医药学也重视药物之间的相互作用认识与把握，只是其多局限于2种药物之间;而中医药学的观察与认识是在整体处方上，其不仅关注整体处方的药物配伍、炮制及其适用证候，使其经验积累与所认识的规律更具有整体复杂性的特点，远比西医药学深刻与广泛。

2.1 整体处方的作用并不等于各药物作用之和

如单味附子的强心作用既不明显又不持久且有毒性;甘草、干姜的药理研究亦表明并无强心功效，而3味药物通过一定比例组成四逆汤，强心作用却大增且药力持久而无毒副作用。补中益气汤在治疗胃下垂、子宫脱垂等一些重症肌无力性疾病时，疗效较佳;而若去掉方中的柴胡、升麻则作用大减，单用升麻、柴胡也无相应的治疗作用等。黄连素与黄连解毒汤(含黄连、黄芩、黄柏、栀子)诱导金黄色葡萄球菌耐药性比较研究发现，金黄色葡萄球菌对后者较前者远不易产生耐药，二者三代耐药驯化后的MIC 相差16 倍［4］。

2.2 由于药物配伍与炮制的不同，其煎液中的有效或毒性成分含量并不相同，从而导致其处方疗效与临床毒副反应性等巨大区别。如据报道，在关木通与含同剂量关木通的龙胆泻肝汤，以及关木通分别与六味地黄丸、滋阴药、利水药、清热药及甘草等中药配伍对其煎液中马兜铃酸A含量影响的比较研究中发现，龙胆泻肝汤与关木通加六味地黄丸及关木通加滋阴药的配伍，能显著减少其煎液中的马兜铃酸A含量;关木通加利水药与关木通加清热药，其煎液中的马兜铃酸A含量减少不显著;而关木通加甘草与关木通加附子，均可显著增加其煎液中的马兜铃酸A含量［5，6］。在关木通原药材与其炮制品中马兜铃酸A含量的比较研究中发现，关木通经过炒焦或与滑石粉或与麦麸炒后，其煎液中的马兜铃酸A含量均有显著性降低(P＜0.01)。

2.3 不能惟成分论

由于生物机体的复杂性及其与药物之间，以及不同药物之间相互作用的复杂性，决定了药物的药效与毒性不仅取决于药物本身，而且还与药物的用法、用量有很大的关系。如黄芪在20g以内具有明显的利尿作用，而在20～30g则趋向抑制;黄芪在15g以内有升压作用，而在35g以上则出现降压作用;甘草4g以内起调和作用，5～10g则有温胃养心之功，30g以上就有类似激素的作用［7］。黄连3g时有一定的健胃作用，而当重用至30g以上时才可有效降低血糖，还能预防心律失常。众所周知，三氧化二砷是一种剧毒物质，而据报道是目前治疗儿童急性早幼粒细胞性白血病的一种较理想药物［8］。相反不合理地使用人参、小柴胡汤等，也可以引起毒副反应甚至致死人命。

3 以复杂性科学理念指导中药方剂学研究

由于中药方剂“非线性作用”与“整体不等于部分之和”等特点，使得以往沿用传统科学“单因素线性分析”的认识方法与观念进行中药方剂学研究，就有点太简单化了。中药方剂学研究必须转变科学观念，以复杂性科学理念为指导，使中药方剂学研究更趋科学与合理。

3.1 重视整体作用特点

由于中药处方作用的“整体并不等于各部分之和”等特点，使得中药处方研究并不等于其各种药物研究的组合，药物在处方中的作用亦并不等于其单独作用。那么，中药方剂研究仅有拆方研究是不够的，更要重视对其药物之间的配伍、炮制及使用方法等组织关系与结构方式的认识与把握。换句话来说，脱离了整体处方的药物研究是不准确的，而只有在整体处方作用中去观察和认识药物的作用，才能做到更加科学准确。如上文中提到的关木通，因为与不同药物进行配伍或经过不同的炮制后，无论其煎液中的马兜铃酸含量还是其生物学效应，都有很大的不同。然而，在比利时马兜铃酸肾毒事件的影响下，不仅关木通遭禁，而且凡是含有马兜铃酸的中药也都广受牵连，是否有些太简单化了?因为在我国含有马兜铃酸的中药较多，均有坚实的临床用药基础，国外报道的含马兜铃酸药物导致肾毒性病例，多是按照植物药长时间超量服用的，一般服用都在1年以上，有的长达3年，配方用量超过《中国药典》规定的 50 倍，出了问题责任在谁［9～11］?

3.2 “初始条件”不容忽视

复杂性科学认为，在复杂性系统中各种物质或因素的作用之所以具有非线性的特点，是由于各种物质与因素作用时的“初始条件”不同。如蝴蝶效应只能发生在特定的复杂气象条件下，1只蝴蝶扇动翅膀可以引起一场飓风;生物钟现象、药物的过敏与耐受现象及中药针灸的双向调节作用等，都是由于生物机体在不同时辰、体质条件及不同的证候状态下所表现出来的不同反应而已。中医药学辨证施治实质上就是一种状态分析与处理，其证候状态就是对临床实际中各种“初始条件”的认识与把握，是中药方剂有效与安全的前提之一，不容忽视。换句话来说，中药方剂学研究离不开辨证施治，即在相应的证候状态下观察与认识方剂及其药物的作用与毒副反应，才可能做到准确无误。这不仅是千百年来的经验选择，更是由中药方剂的整体非线性作用特点所决定的。如日本小柴胡汤事件的发生，就有专家学者认为，其绝非偶然，而是由于当时日本废医存药、中药西用、对病不辨证的必然结果［12～14］。

3.3 “动态性变化”不可或缺

西医药学乃至整个传统科学不是不重视“初始条件”，其受控实验实质上控制的就是各种条件;只是在传统科学“简化论”思想的指导下，愈来愈忽视临床实际中的条件复杂多变性，而一味地重视实验室条件控制或模拟以及所谓的分子学水平研究。结果，一方面是条件控制愈来愈严格，认识似乎是愈来愈深入详细;而另一方面却是实际效果并没有相应得到提高或改善，甚或是愈来愈差。如许多研究者声称细胞培养甚或计算机模型可以准确与可靠地反映完整人体的功能，而由于体外试验与其要模拟的体内试验系统缺乏一致性，使药物发现的新策略，如高通量筛选(high-throughput screening)、组合化学(combinatorial chemistry)、基因组学(genomics)、蛋白组学(proteomics)与生物信息学(bioinformatics)等，并不带来预期的新产品;而基因疗法、干细胞研究、DNA反义技术与癌症疫苗，至少都没有达到预期的结果［15］。中医辨证施治的“证候状态分析与处理”，不仅在理论上强调要“因人、因时、因地制宜”，而且从认识方法上保证了对临床实际中各种因素动态变化的综合认识与把握，从而使其看起来似乎很粗放，却能有效地提高西医药的临床疗效，并降低其毒副反应的发生［16］。

3.4 物质与关系相结合

方剂是通过物质来起作用的，但其作用是在一定关系与条件下发生的。在不同的关系与条件下，其物质的作用是不相同的。这一点决定了只重视物质是不够的，而是要在重视物质的同时，更不能忽视对其关系与条件的研究。换句话来说，就是要物质与关系相结合，偏废哪一方都是不可取的。如中医药抗病原体的作用大多不明显甚或完全没有，在控制与处理急性感染性疾病上存在明显不足;而由于其辨证施治状态分析与处理能对多因素相互作用进行认识与把握，通过免疫功能调节与促进毒素消除与排泄等，使其能显著提高西药的临床疗效，并减少或消除西药的临床毒副反应发生。因此中药方剂就应该积极吸收西药的新成果与新技术，以促进其应用的创新与方剂组成的创新;就像《伤寒杂病论》的六经辨证与温病卫气营血辨证及三焦辨证那样，在以往的基础上引进新的诊断手段与治疗方法，使中医药学得到了巨大的发展。

［1］ 孙琪新.附子用量煎服法——李可学术思想探讨之七［J］.中医药通报，2007，6(6):11-16.

［2］ 朱新华，梁先念，蒋永革.四逆汤免疫调节活性的实验研究［J］.中国实验临床免疫学杂志，1996，8(2):44-46.

［3］ 汪倪萍，魏伟.中药活性成分的抗炎免疫和镇痛作用［J］.中国药理学报，2003，19(4):366-369.

［4］ 徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学［M］.北京:人民卫生出版社，1994:1379.

［5］ 全世建，丁洁，王红丹.不同中药配伍对关木通毒性成分马兜铃酸A含量的影响［J］.广州中医药大学学报，2007，24(6):502-505.

［6］ 张岩，刘养清，赵慧辉.中药配伍对关木通中马兜铃酸A含量的影响［J］.天津药学，2005，17(4):3-6.

［7］ 陈可冀.迈向21世纪的中西医结合［M］.北京:中国医药科技出版社，1991:207.

［8］ 郭萌，赵倩，黄莺，等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病研究进展［J］.中国药物与临床，2003，3(4):291-294.

［9］ 杨巨平，贾谦.从文化角度看“马兜铃酸事件”［J］.世界科学技术——中医药现代化，2003，5(6):72-75.

［10］ 郝福，蒋晔，李艳荣，等.禁用含马兜铃酸中药的法规及专业问题探讨［J］.实用中医药杂志，2006，22(8):511-512.

［11］ 岑显娜.对含马兜铃酸类中药被取消药用标准的讨论［J］.柳州医学，2008，21(4):201-203.

［12］ 冯世纶.小柴胡汤有何罪［N］.中国中医药报，2005-3-24.

［13］ 贾谦，杜艳艳，段黎萍.日本小柴胡汤事件［J］.中国药业，2002，11(5):38.

［14］ 孙其然，孙其新，戴昭宇.小柴胡汤事件考察［J］.中国中医药信息杂志，1999，6(4):72-73.

［15］ Regenmortel MHVV.Reductionism and complexity in molecular biology［A］.EMBO(European Molecular Biology Organization)Rep.2004 November，5(11):1016-1020.

［16］ 罗超应，罗磐真，郑继方，等.中药抗感染研究的困惑与复杂性科学分析［J］.中华中医药杂志，2012，27(5):1227-1229.