血管性痴呆脑白质脱髓鞘改变及其与NF155的相关性

陈海龙 张仁生 侯彦波 周春奎 (吉林大学第一医院二部神经内科，吉林 长春 130031)

血管性痴呆 (VD)是老年期痴呆中较常见的形式，发病机制尚未清楚。病理观察发现白质存在脱髓鞘等一系列改变，认为白质脱髓鞘可能是VD的发病机制之一。已知神经束蛋白155(NF155)在保持髓鞘的稳定中起到了关键的作用。通过检测NF155水平，确定其表达变化与认知障碍水平的相关性，对于拓宽血管性痴呆的治疗途径具有积极的基础和临床价值。

1 慢性脑缺血与血管性痴呆

痴呆(dementia)是指各种原因导致的持续性、获得性智能损害综合征，患者在无意识障碍的情况下，出现两种或以上的高级皮层功能损害，可伴有精神行为和人格的变化，其智能损害的程度足以损害患者的社会和职业功能。目前痴呆研究主要集中于阿尔茨海默病(AD)。但近几年随着中国人口的老龄化，特别在北方地区由于气候寒冷，加上高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等血管病危险因素，VD的发病呈上升趋势。VD是指在缺血性、出血性及急、慢性缺血缺氧性脑血管疾病引起的脑组织损害基础上产生的以认知障碍为主的一组临床综合征〔1〕。目前，VD的发病机制尚不明确，探讨其发病机制并有针对性地给予干预对预防VD的发生有积极的意义。

2 血管性痴呆与脑白质脱髓鞘的相关性

在脑损伤与修复及其神经生物学研究方面，神经元学说始终占主导地位，胶质细胞功能及其研究受到忽略，相关研究并未得到同步进展，胶质细胞研究至少落后数十年。事实上，在大脑神经网络中胶质细胞的作用远比以往所认识的要活跃得多，重要得多〔2〕。在缺血性脑损害与修复中，大脑白质和少突胶质细胞的变化与作用不可忽视，但目前相关研究仍然有限，进一步认识和阐明脑白质对缺血的敏感性和易损性及其可能机制，对于指导临床相关疾病的预防与治疗具有重要价值。

有学者通过实验发现，皮质下白质对缺血有很高的敏感性，缺血后少突胶质细胞和有髓鞘的轴突改变出现的早，且不依赖于神经元的损害〔3〕。有实验通过观察病理学变化证实大鼠脑缺血1个月时额、颞叶皮质神经细胞以缺血的改变为主，锥体细胞脱失并不明显，而此时皮质下白质已经出现了神经纤维断裂及髓鞘脱失的改变，实验大鼠出现明显的脑白质疏松〔4〕。目前认为慢性脑缺血在导致皮层损伤的同时可以使皮质下白质脱髓鞘致传导纤维多处受损，即破坏了与记忆、情感、行为等认知活动有关的联系纤维，这些纤维在脑室周围形成三种环路(即内侧边缘环路、基底外侧边缘环路和防御环路)，其完整性与系统性受到破坏，皮质与皮质下结构的联系中断，参与了认知功能障碍〔5，6〕。

脑白质损伤最典型的表现是脱髓鞘，中枢神经系统(CNS)髓鞘由蛋白质(占20% ～30%)和脂质(占70% ～80%)构成。髓鞘碱性蛋白(MBP)是主要蛋白质，约占总量的1/3，位于髓鞘浆膜面，与髓鞘脂质紧密结合，维持了CNS髓鞘结构和功能的稳定〔7〕。作为髓鞘结构的另一重要成分蛋白脂蛋白(PLP)在脱髓鞘过程中的变化及对白质功能的影响，目前还认识较少。PLP是中枢神经系统主要髓鞘膜蛋白，对髓鞘结构形成和维持具有重要作用。有研究发现，PLP基因突变会导致髓鞘形成障碍，并进一步导致认知功能障碍。目前认为慢性脑缺血时少突胶质细胞能量代谢功能减退，髓鞘蛋白合成能力减退，使MBP和PLP合成减少〔8〕。因此，MBP及PLP的含量是有无髓鞘脱失较为特异的生化指标，其含量的高低在一定程度上反映了髓鞘损害的范围及严重程度〔9，10〕。目前从髓鞘结构蛋白水平(包括PLP、MBP等)对慢性脑缺血致血管性痴呆与白质脱髓鞘的相关性研究较少。髓鞘结构蛋白MBP、PLP的表达随血管性痴呆水平发生的变化尚需进一步实验证实，以期为评价血管性痴呆中脑白质脱髓鞘损伤提供较敏感的指标。

3 NF155与血管性痴呆的相关性

正常髓鞘化的神经纤维可以分为朗飞结区、结侧区、近结侧区、结间区等不同区域，其结构的完整是神经传导的基础。其中结侧区位于朗飞结的两侧，是少突胶质细胞和轴突相互作用的关键区域，结侧区主要集聚的黏附分子是Caspr，contactin和NF155〔11〕。前两者属神经元轴突成分，contactin缺乏胞内区，必须与Caspr结合形成cis复合体，再与少突胶质细胞表面的NF155连接形成结侧区轴突-胶质连接的重要结构——间隔样连接。脱髓鞘病变的发生与髓鞘的稳定性、抗原性等特性密切相关，这些特性主要取决于髓鞘结构中一些重要的黏附分子。当白质脱髓鞘时，除特异性髓鞘结构蛋白(PLP、MBP等)随之发生改变外，一些黏附分子的变化可能是髓鞘脱失的始动因素〔12〕。基因突变动物的研究结果表明:Caspr，contactin和NF155中任何一种成分的缺失均能造成轴突-胶质间隔样连接的消失，从而明显减慢神经传导速度。其中，NF155是目前确定的间隔样连接中唯一的胶质成分〔13〕。

NF是由胶质细胞产生的细胞表面蛋白，分为NF186和NF155。前者主要聚集于轴突起始段和郎飞结区，通过结合锚蛋白G(ankvrinG)和细胞黏附分子NrCAM起到稳定Na+通道作用，从而在有髓神经纤维跳跃式电传导中起着重要的作用。NF155位于少突胶质细胞结侧区胶质环中，属免疫球蛋白家族L1亚群中的细胞黏附分子，分子量155 kD〔14〕。在Caspr-/-和contactin-/-小鼠，NF155仍能聚集于结侧区周围;而NF-/-小鼠，尽管Caspr和contactin总量无减少，但不能聚集于结侧区。另外，通过转基因方法使突变小鼠表达NF155，发现NF155使Caspr、contactin在结侧区聚集，并形成间隔样连接，提示NF155为间隔样连接形成所必需，并且可能在间隔样连接形成过程中起重要的驱动作用〔15〕。因此，目前认为NF155在髓鞘的稳定中具有重要的作用。

鉴于NF155在轴突-胶质连接及在维持髓鞘稳定中的重要性，其在脑白质损伤 (CWML)性疾病中的作用受到了研究者的重视。然而，目前对NF155的研究仅限于多发性硬化等原发性脱髓鞘疾病，鲜有NF155与其他脑白质疾病关系的文献报道，但NF155对维持轴突和髓鞘功能的重要作用，提示了NF155的改变在血管性痴呆发病机制中可能起着重要作用，以及在血管性痴呆的干预中选择NF155作为干预环节的可能性。

基于以上理论，通过对NF155水平进行检测，确定其表达的变化与痴呆水平的相关性，对于拓宽血管性痴呆的治疗途径具有积极的基础和临床价值。

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