家族性偏瘫型偏头痛的遗传学研究进展

陈 芳，朱希芳，孙 涛，徐文香，张青青，韩笑峰

偏头痛是最常见的慢性发作性头痛，普通人群中约有6%的男性和18%的女性罹患此病。根据2004年国际头痛协会(HIS)分类标准，偏头痛分为无先兆偏头痛(MO)和有先兆偏头痛(MA)，其中MO约占的67%，临床表现为中重度、单侧、搏动性头痛，并伴有恶心、呕吐、畏声、畏光等，可持续4～72 h;MA除具有上述临床表现外，在偏头痛发生之前会出现神经系统症状，如构音障碍、视野缺损、一侧的轻偏瘫、面部或四肢末端麻木等先兆症状［1］。偏头痛的具体发病机制至今仍不清楚，神经生理学和神经功能学研究均支持偏头痛为神经系统疾病，神经的过度兴奋是偏头痛易感性的生物学基础［2］。家族性偏瘫型偏头痛(FHM)是少见的常染色体显性遗传、具有先兆症状的偏头痛，是目前惟一明确的单基因遗传偏头痛，遵循孟德尔遗传法则，是研究普通型偏头痛的一个很好的模型。根据2004年HIS第2版分类标准［3］，FHM 的诊断标准是:头痛先兆必须包括完全可逆的肢体乏力，必须包括完全可逆的视觉、一般感觉和语言障碍这3项症状中的1项，家族中至少有1例一级或二级家属有同样的症状。

1 临床特点

FHM于1910年由Clark首次报道，现在已报道至少50个家族。FHM是一种常染色体显性遗传病，是一种较罕见的MA，Thomsen等［4］在丹麦开展了一项以大宗人口为基础的研究，发现其特征是短暂性发作轻偏瘫，接着是偏头痛，可分为纯粹FHM(80%的家族受累)和伴有永久性小脑体征的FHM(20%的家族受累)。FHM发作特点:(1)儿童或青年发病，平均发病年龄为17岁，平均患病年龄为37岁，大部分患者(73%)在过去2年内有发作，在过去2年内没有发作的患者中87%是50岁以上的患者;(2)除偏头痛及一般先兆症状外，伴有不同程度的偏瘫;(3)先兆症状一般持续30～60 min，继之出现偏头痛;(4)轻度脑创伤及血管造影可以诱发FHM发作;(5)FHM偶伴发热或不断变换的意识障碍，从意识模糊到昏迷，可持续数天至数周;(6)约20%的FHM患者伴发持久的小脑症状，如眼震、进行性共济失调、小脑萎缩等;(7)部分FHM患者也可以发作没有偏瘫的偏头痛。总之，FHM是偏头痛的1个类型，其相关的基因也是研究伴或不伴先兆、没有偏瘫偏头痛的重点候选基因。

2 基因型

遗传连锁研究证实，FHM是由单基因突变导致，目前研究发现有两个责任基因与FHM有关，其中50% ～75%的FHM患者是19号染色体上CACNL1A4基因突变所致。CACNL1A4基因后又称为CACNA1A基因，是脑电压门控P/Q型钙通道α1A亚单位基因，为含有47个外显子的大基因，编码2 261个氨基酸残基，位于染色体19p13上D19s216和D19s215标志之间300 kbp范围内［5］。已报道的 CACNL1A4突变形式有15种，均为错义突变，错义突变位于亚单位的重要功能区，邻近离子孔道或位于电压传感器内。甲硫氨酸替代苏氨酸的T666m突变是CACNL1A4基因最常见的突变形式，突变改变了P/Q型电流的强度和门控特性，异常的蛋白通道引起了 Ca2+流的改变。Garden 等［6］发现，在不同的细胞类型中基因突变所导致的功能离子通道密度不同，对所有的FHM突变来说较为普遍的两种作用为:增强单个通道的Ca2+内流或降低神经元中最大Ca2+流密度。Kor等［7］对33个先证者家族进行分析发现，5个不相关的FHM家族为T666m突变，其中3个家族表现为小脑性共济失调，1个家族有意识障碍但没有偏瘫，1个家族有进行性认知功能障碍。法国巴黎实验医院博士Ducros等［8］对伴或无小脑体征的28个偏瘫型偏头痛家族CACNL1A4突变有关的临床表现进行了研究，对CACNL1A4基因进行分析发现，16例受累偏瘫型偏头痛和小脑体征家族先证者中的15例、3例散发性偏瘫型偏头痛和小脑体征家族先证者中的2例、12例纯粹FHM家族先证者中的4例共检测出9个突变;先证者及其亲属的基因分别鉴定出总数为117例详细评估过临床表现的突变受试者。表明89%的突变受试者有偏瘫型偏头痛发作，其中33%为完全恢复的重度发作伴昏迷、时间延长偏瘫或二者兼而有之。包括5个新鉴定出的突变在内的9个突变均为错义突变，其中6个与偏瘫型偏头痛和小脑体征有关，约83%的患者有眼球震颤、共济失调或二者兼而有之;3个突变与纯粹FHM相关。总之，CACNL1A4基因突变者的偏瘫型偏头痛有一个广泛的临床谱，且其临床变异性部分与突变类型有关。

另一个与FHM相关的基因与线粒体1q21-23有关。Marconi等［9］报道 2 个单纯FHM意大利家族，根据连锁分析发现FHM关键基因在1q23上0.9Mb区域，这一狭窄的区域排除了肌钙蛋白和两个钾通道基因图谱。De Fusco等［5］研究表明编码Na+/K+泵 α2亚单位的 ATP1A2基因突变与1q23基因相关的FHM有关。

此外，30% ～40%的FHM患者与以上两个基因无关，可能还至少存在另一个与FHM相关的基因。

3 有待解决的问题

CACNL1A4基因突变主要影响离子通道的通道孔或电压敏感部分，只有与19号染色体相关的FHM有进行性小脑性共济失调，且与19号染色体相关的FHM患者多伴有意识障碍。有待解决的问题有:FHM及19号染色体连锁的表型(FHM 19)是否与1号染色体连锁的FHM表型(FHM 1)有所不同?不同的FHM患者CACNL1A4基因突变是否表现为不同的临床特点?CACNL1A4基因突变如何改变通道的生物物理特性?FHM 19与FHM 1的基因型-表型关联程度有何不同?Terwindt等［10］通过分析27例散发性偏瘫型偏头痛患者，发现1例T666m突变者有眼震及小脑萎缩，1例R583Q突变者无小脑症状，另25例未发现突变现象，说明大部分散发性偏瘫型偏头痛患者无CACNL1A4基因突变。是否还有未被发现的基因突变导致共同的显性表达?是否多种原因导致偏瘫型偏头痛综合征或并非所有的偏瘫型偏头痛患者都属于钙离子通道病?这些问题均有待于进一步研究。Wieser等［11］对143例普通型偏头痛患者CACNL1A4基因的几种常见突变形式 T666m、R192Q、R583Q、V1457L、11811L 进行分析，发现其均未突变，说明普通型偏头痛的分子基础及病理生理机制不同于FHM，但尚不能排除CACNL1A4基因其他区域的突变。建立转FHM突变基因动物模型进行研究，将有助于以上问题的解决。目前，偏头痛患者基因组中的其他遗传标记物特异等位子的分离研究还未得出肯定结论，FHM及其转突变基因动物模型的深入研究对于研究普通型偏头痛的发病机制及治疗方法有重大意义。

4 小结

偏头痛是一种有明显家族聚集性的遗传与环境等共同作用的多因素疾病，FHM作为惟一的符合孟德尔遗传规律的偏头痛亚型，其易感基因首次定位于19p13 CACNL1A4基因，而最新的研究发现了另一易感基因 ATP1A2，该基因位于 lq23，编码Na+-K+-ATP酶离子泵的α2亚单位;最新的偏头痛家族基因组筛查结果表明，敏感区位于4q24、6p12.2-21.1、11q24 和14q21.2-q22.3［12］。CACNL1A4 基 因 与普通型偏头痛的关系仍有待在更大样本和不同人群中进行更深入的研究证实。

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10 Terwindt GM，Ophoff RA，Haan J，et al.Variable clinical expression of mutations in the P/Q-type calcium channel gene in familial hemiplegic migraine.Dutch Migraine Genetics Research Group ［J］.Neurology，1998，50(4):1105-1110.

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