盐诱导性激酶所致的CRTC3 磷酸化控制经典活化和调节性巨噬细胞的互换

巨噬细胞具有显著差异的特性，使它们在炎症起始、扩展和消退阶段起着关键作用。经典活化的巨噬细胞(M1)产生促炎介质，对抗入侵的病原体，并对宿主的组织损伤做出反应;而调节性巨噬细胞(M2b)产生高水平的抗炎分子(如IL-10)和低水平的促炎细胞因子(如IL-12)，对炎症反应的消退至关重要。因而这一领域的关键问题是探讨如何促进调节性巨噬细胞在炎症部位形成，从而阻止和(或)减轻慢性炎症疾病和自身免疫病。英国科学家Clark 等发现盐诱导性激酶(salt-inducible kinases，SIKs)能限制调节性巨噬细胞的形成，而抑制SIKs 可显著地诱导许多调节性巨噬细胞的特征性标志物表达的上调，进而极大刺激IL-10 和其他抗炎分子的产生。SIK 抑制剂通过诱导cAMP 反应元件结合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)调节的转录辅激活物3(CREB-regulated transcriptional coactivator 3，CRTC3)脱磷酸化，使其与14-3-3 蛋白解聚并转位入核，增强由CREB 操控的基因转录，从而促进IL-10 的生成。重要的是，在表达SIK2 的抗药突变体的巨噬细胞中，SIK抑制剂促进IL-10 生成的作用会失效。上述结果确认了SIKs 是一种关键的分子开关，抑制SIKs 可使巨噬细胞重编程，转换为抗炎表型。SIK 抑制剂对于巨噬细胞功能的这一惊人效应提示靶向这些蛋白激酶的药物可能对炎症和自身免疫性疾病具有潜在的治疗作用。