原发性胆汁性肝硬化的发病机制和治疗进展

杜景华 王园园 李旋

原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosism, PBC)其病因至今尚不完全清楚。目前较明确的认为PBC是一类由自身免疫机制介导的以肝内小胆管进行性非化脓性破坏性炎症为特征的慢性胆汁淤积性疾病。近年来, 关于PBC的发病机制、诊断及治疗有较多的报道, 也取得了一定的进展。

1 发病机制

目前认为可能是环境和遗传因素相互作用导致自身免疫反应所致。

1.1 环境因素 各种感染性物质及化学物质进入体内均可以引起自身连续性免疫反应。多项调查研究已经证实该因素的存在。

1.2 遗传因素 大量资料表明, 许多自身免疫性疾病都有其遗传学基础。其中白细胞介素-12(IL-12)基因多态性与PBC的关系备受关注。Yoshida等［1］发现, 小鼠敲除IL-12p40后, 免疫性胆管炎的组织学表现减轻、肝内促炎症因子明显减少。这表明IL-12在PBC的发病中起重要作用,并为PBC的药物治疗提供了方向。抗线粒体抗体(antimitochondrial antibody, AMA)是诊断PBC的最重要免疫学标志物, 也在其发病机制中起重要作用。Lleo等［2］最近发现。人肝内胆管上皮细胞在凋亡过程中可以使线粒体内膜上的PDC-E2移位至其凋亡小体, 并且使后者保持完整的免疫学特性, 从而被AMA识别；而在其他上皮细胞上均未发现能与AMA结合的PDC-E2。

此外, Lleo等［3］还发现, PBC患者的巨噬细胞、胆管上皮细胞凋亡体、AMA三者共同培养可以导致大量炎症因子产生。此外, 这种三联体能显著增加肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的表达, 从而诱导胆管上皮细胞凋亡。但是以上研究无法解释AMA阴性PBC的发病机制， 仍有待进一步研究。

2 治疗

2.1 一般治疗 因PBC病因不明, 以对症和支持治疗为主。饮食上以低脂、高糖、高蛋白为主［4］。

2.2 PBC的免疫调节疗法 目前认为, PBC常合并其他自身免疫性疾病, 故免疫抑制剂最先被研究及应用于PBC的治疗。①环孢素A：因在治疗期间, 患者可能发生肾功能不全或高血压, 目前已不推荐使用。②类固醇激素：因长期应用有胃黏膜病变、骨钙丢失、糖耐量异常等不良反应。故近年来推荐第二代糖皮质激素布地奈德用于PBC的治疗。③硫唑嘌呤：近年一项研究发现, 泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗PBC, 可使患者转氨酶迅速下降, 同时还能减少泼尼松的用量, 减少其不良反应［5］。④甲氨蝶呤：研究显示治疗过程中可出现间质性肺炎, 故需注意该药的肺毒性作用［4］。

2.3 熊去氧胆酸(UDCA) 由于PBC的发病机制是胆汁淤积, 逐渐导致肝纤维化并最终形成肝硬化。故临床药物治疗的目的是减轻淤积胆汁的毒性作用［4］。熊去氧胆酸(UDCA)是目前公认的对PBC具有确实疗效的首选治疗药物。其治疗胆汁淤积的作用机制可能是联合细胞保护、免疫抑制作用、抗凋亡和利胆等。循证医学研究表明, UDCA能够延缓进展为肝硬变, 拖延肝移植的时间［6］。同时, 早期应用对延缓肝硬化的发生效果更加显著。因此, 具有肝功能异常的PBC患者均应用UDCA治疗, 推药剂量为13～15 mg·(kg-1·d-1), 持续服用2年以上。芬兰一项为期3年的随机多中心临床研究表明, 联合应用布地奈德比单用UDCA更安全、有效地改善PBC患者肝脏组织学病变［7］。

2.4 抗肝纤维化治疗 临床应用证实, 用秋水仙碱(0.6 mg/次, 2次/d)治疗PBC, 可明显改善血清胆红素、白蛋白、胆固醇和转氨酶水平［8］。但也有报道称, 该药对PBC的治疗无作用, 对改善PBC患者肝脏组织病变及提高存活率无作用［9］。故仍需临床更多资料证实。

2.5 肝脏移植 目前认为肝移植可提高终末期PBC患者的生存率, 延长其生存时间, 但当患者血清总胆红素>10 mg /dl时, 多属病程晚期, 接受肝移植的风险大, 从时机考虑此时接受移植为时已晚［10］。因此, 预测PBC 患者施行肝移植的最佳时间仍是需要进一步研究的课题。

综上所述, 原发性胆汁性肝硬化的发病机制和治疗已取得重大进展, 然而, 由于PBC的病因及发病机制复杂, 尚有许多问题尚未清楚, 对于AMA阴性的PBC患者, 尚需更好的诊断指标；对于UDCA应答不佳的PBC患者, 尚需积极探索新的治疗药物和新的治疗方法。

［1］Yoshida K, Yang GX, Zhang W, et a1．Deletion of interleukin-12p40 suppresses autoimmune cholangitis in dominant negative transforming growth factor beat receptor type Ⅱ mice.Hepatology．2009, 50:1494-1500.

［2］Lleo A, Selmi C, Invernizzi P, et a1．Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis．Hepatology, 2009, 49:871-879．

［3］Lleo A, Bowlus CL, Yang GX, et a1．Biliary apotopes and antimitoehondrial antibodies activate innate immune responses in primary biliary cirrhosis．Hepatology, 2010, 52(3):987-998．

［4］李晓永, 刘爱东, 张岩明, 等.原发性胆汁性肝硬化的研究进展.现代中西医结合杂志, 2007, 16(31): 4743-4745.

［5］Novak K, Swain MC.Role of methotrexate in the treatment of chronic cholestatic disorders．Clin Liver Dis, 2008, 12(1):81-96．

［6］Leuschner U, Manns MP, Eisebitt R．Ursodeoxyeholic acidin the therapy for primary biliary cirrhosis effects on progression and prognosis．Z Gastroenterol, 2005, 43(9):1051-1059．

［7］Rartiainen H, Karkkainen P．Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis:a three-year randomized trial．Hepatology, 2005, 41(4):747-725．

［8］王静, 王震宇．原发性胆汁性肝硬化发病机制及治疗进展．中国慢性病预防与控制, 2009, 17(1):105-108．

［9］王星, 苏智军．原发性胆汁淤积性肝硬化治疗进展．中国实用内科学杂志, 2009, 29(6):566-568．

［10］邢同海, 彭志海, 陈国庆, 等.肝移植治疗医疗原发性胆汁性肝硬化近期疗效.上海交通大学学报(医学版), 2007, 27(6):735-738.