降钙素原在细菌感染所致慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中的研究进展

高天敏，代廷涛，陈家华综述，程春瑞审校

（1.重庆市丰都县人民医院呼吸科 408200；2.重庆市第四人民医院呼吸科 400014）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种常见、逐渐加重的疾病，在美国主要导致死亡的疾病中位列第4，并有逐渐上升的趋势［1］。绝大部分中、重度COPD会经历急性加重（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD），AECOPD常伴不同程度的不良后果，包括：生活质量下降、肺功能减损、严重者甚至会引起死亡，患者还需承担更高的社会经济负担。约25%～50%的AECOPD是由细菌感染导致的，尽管抗菌药物的使用在减少病死率和治疗失败率等方面大有益处，而欧美有约85%的AECOPD使用了抗菌药物治疗，这个比例显然高于细菌导致AECOPD所应使用的抗菌药物比例［2］。但甄别细菌感染或非细菌感染仍然是个问题，前者需要积极的抗菌药物治疗，后者则不需要。误用或滥用抗菌药物会导致耐药菌株增加、增加药物相关不良反应以及医疗费用。从临床症状看，细菌感染和病毒感染存在广泛的交叉，这给医生在是否使用抗菌药物的临床抉择时带来了困难［3］。降钙素原（procalcitonin，PCT）作为细菌感染的标志物近年来受到重视，它在帮助医生判断是否存在细菌感染以及指导使用抗菌药物方面有一定作用。

1 PCT与细菌感染

生理状态下，PCT大多由甲状腺C细胞分泌，肺内分泌细胞也有少量分泌，但全身多种组织具有分泌PCT的潜能［4］。PCT由116个氨基酸组成，无钙代谢相关生物活性，在特异性蛋白酶的作用下，其中一个片段转化为降钙素。PCT正常情况下血中浓度很低（低于10pg／mL），但在细菌感染时，PCT可能在数小时升高，健康自愿者注射内毒素3h后PCT升高，24h达峰值，峰值可达正常水平的数十倍至数千倍［5］。除在严重胰腺炎可升高外，创伤、病毒感染、真菌感染等仅轻度升高，持续时间也较短，有时细菌感染早期升高也不显著，而感染控制后逐渐降低［6-7］。细菌感染导致PCT升高的原因可能有：细菌内毒素和细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等可以引起机体多种组织分泌PCT，超过了转换过程酶处理的能力，也有认为与抑制转换酶或水解酶有关。与其他生物标记物比较，PCT在细菌感染诊断等方面具有一定优势，包括：感染时外周血液中出现较早、其浓度与感染程度呈一定程度线性关系、波动较小、与预后有关等［8-9］。有系统评价认为，PCT优于另一常用的标记物C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）［10］。PCT 的检测方法有：酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫发光法（ILMA），时间分辨扩增穴合物发射技术（TRACE），ILMA 可检出低至5pg／mL（ELISA 10pg／mL，TRACE 20pg／mL），功能敏感度分别为20、20和60pg／mL，检测所需时间分别为3、18h和45min。固相法能检出约500 pg／mL及以上水平，该法所需时间最短，约5min，但敏感度较差，不能观察其细微的动态变化。

2 AECOPD状态下PCT水平

COPD分稳定期和急性加重期。与健康人不同，COPD患者稳定期气道内亦有细菌定植或隐性感染［11］。COPD因为存在气道损害、致病菌感染、炎性反应以及肺组织破坏之间的恶性循环，定植或隐性感染就不难理解。按细菌负荷假设，稳定期尽管存在定植或隐性感染，宿主未出现相应的感染症状，而当细菌负荷增大到某一程度时，出现急性加重。部分研究表明，在急性加重期气道内刷检定量培养阳性率较稳定期高，支持细菌负荷导致急性加重。但也有研究表明，新感染的细菌导致急性加重［12］。目前尚难通过细菌学检查以甄别定植、隐性感染或具有临床意义的感染。研究显示，与健康者比较，稳定期患者血液中炎性物质，如IL-6、IL-8、TNF-α等升高，由此表明细菌定植或隐性感染引起机体免疫应答。尽管IL-6、IL-8、TNF-α等是导致PCT升高的细胞因子，但PCT在健康者和COPD稳定期患者之间的差异则鲜有研究。Becker等［13］的研究表明稳定期和急性加重期PCT差异显著，提示急性加重期部分是由细菌感染引起的。Simon等［14］发现稳定期细菌负荷超过106cfu／mL即可出现髓过氧化物酶、水解酶、IL-8和白三烯B4等炎性因子的升高，而且细菌负荷与这些炎性因子呈剂量-效应梯度。这些研究表明细菌感染导致了部分AECOPD。但也有研究显示PCT组痰菌培养阳性率在抗菌药物使用组与非使用组间差异不显著，表明痰菌培养阳性与否与PCT水平无关，提示采用痰培养诊断急性加重期的作用是有限的［15］。这项研究结论在AECOPD细菌学检查的意义可能仍存疑问。

3 PCT指导抗菌药物应用

3.1 按Anthonisen分类AECOPD，Ⅰ型出现脓性痰、咳痰量增加和气促3个症状；Ⅱ型出现3个症状中的2个；Ⅲ型出现3个症状中的1个，并且伴有发热等。Anthonisen的研究显示，Ⅰ型患者中使用抗菌药物组与非抗菌药物组间成功率差异显著，分别为63%vs.43%，故建议Ⅰ型应给予抗菌药物治疗。而Ⅱ型和Ⅲ抗菌药物组与非抗菌药物组间差异不显著。可见Ⅰ型中高达43%可以不应用抗菌药物就能治疗成功，提示可能仅有25%左右的患者是细菌感染引起的急性加重［16］。该研究似乎也提示，在Ⅰ型中细菌感染率的绝对比例可能并不高，而对这组患者全部应用抗菌药物可能并不合适。

3.2 PCT指导抗菌药物应用原则 包括何时启用抗菌药物，何时停用抗菌药物。对于AECOPD，Polzin等［17］采用PCT指导下的抗菌药物使用，共纳入208例患者，PCT＜0.1μg／L提示感染可能性小，不建议使用抗菌药物；0.1～0.25μg／L可能存在感染，医生根据患者的状态考虑使用或不使用抗菌药物；＞0.25μg／L提示感染，建议使用抗菌药物。停用抗菌药物6～24h需复查PCT。该研究与Sethi等［16］建议的方法比较，抗菌药物处方率显著降低，分别为40%vs.72%，而两组间治疗成功率、病死率、重症监护病房（ICU）住院率、6个月内再加重率和再入院率等差异无统计学意义。因此，PCT指导下的抗菌药物应用有较大的意义。Rosell等［15］的研究也有类似结果，在预计抗菌药物处方相似的情况下，PCT组与传统治疗组比较处方开具率为38%vs.87%（P＜0.01），抗菌药物费用64.7 vs.101.4（P＝0.01）。抗菌药物暴露的相对风险为0.39（95%CI0.36～0.42，P＜0.01），绝对风险下降50%，病死率、急性加重率和再住院率差异无统计学意义。上述试验表明，根据PCT指导的抗菌药物应用具有与传统抗菌药物治疗相似的疗效，而抗菌药物使用明显减少［17］。ProHOSP是一项随机、对照、多中心性研究，研究纳入1 359例患者，该研究证明，与传统治疗比较，PCT指导的抗菌药物治疗，在病死率、ICU再住院率、并发症发生率以及再次使用抗菌药物方面差异不显著，而抗菌药物暴露天数显著降低50.4%［18］。一项新的研究表明，即使在真实临床环境中，PCT指导的抗菌药物用量也能显著减少，而包括病死率在内的风险两组差异不显著［21］。这些研究有力地证明了PCT指导抗菌药物应用有显著的疗效，而临床风险未见升高。

4 困惑与展望

4.1 AECOPD中PCT水平与Anthonisen抗菌药物使用原则Polzin等［17］的研究显示，在 AnthonisenⅠ、Ⅱ和Ⅲ型，PCT的中位数分别为0.094、0.098和0.110ng／mL，也没有显示出脓性痰组与非脓性痰组间PCT存在差异，另一项研究也得出类似的结论［21］。在上述3型间PCT差异无统计学意义（P＝0.085），PCT水平在呼吸衰竭组与非呼吸衰竭组间，发热组与非发热组及脓性痰与非脓性痰间差异均无统计学意义（P＞0.05）。上述2项研究也没有发现PCT水平与脓性痰细菌分离阳性率有关。这些研究显示Anthonisen所推荐的抗菌药物使用组与不使用组间细菌感染率可能差异并不显著，似乎提示被广泛引用的Anthonisen所推荐的抗菌药物治疗原则可能存在某种不足之处。

4.2 由细菌感染所致AECOPD的金标准 多数学者认为，由细菌感染所致AECOPD没有诊断的金标准，因此无论是病原学检查还是炎性标记物都难以确定其检验效能［8］。病原学检查耗时，难以辨别定植、隐性感染和感染，但临床仍采用较多。然而，在治疗方面研究表明，PCT指导抗菌药物应用仍是有益的［22］。在缺乏金标准的情况下，临床医生应理解不同检查项目的意义，把握其特点、优势与局限，解释这些检查应与临床情况结合起来，根据患者的临床特点、疾病的严重程度，而非单一的某一检查，特别是这些检查处于临界值附近时，做出使用或不使用抗菌药物决策。

4.3 需要更进一步的随机对照临床研究来证实PCT在AECOPD抗菌药物指导的真实性 由于已有的根据PCT指导的抗菌药物使用，通常在较低水平未使用抗菌药物，如Stolz等［21］的研究中，PCT＜0.10μg／L未使用抗菌药物，而 PCT介于0.10～0.25μg／L之间由医生决定是否使用抗菌药物也存在一定程度的主观性。PCT水平存在结局差异，因此应在低水平PCT行随机对照临床研究，研究的目的在于明确PCT在何种水平上启用或停止使用抗菌药物。在缺乏金标准的情况下，当在某一PCT水平的抗菌药物治疗与对照组比较，其治疗终点事件无差异，而高于此水平的抗菌药物治疗差异显著时，才可以认为此水平可能是PCT指导启用抗菌药物的切点。

此外，可能目前抗菌药物使用的切点部分来源于社区获得性肺炎（CAP）或脓毒血症，而这些疾病和COPD有所不同［17，25］，因为前者常不存在气道内细菌定植或隐性感染，目前尚不清楚定植或隐性感染是否影响细菌导致的AECOPD中PCT水平。有研究提示，CAP和脓毒血症的PCT水平通常比AECOPD高，因此PCT用于诊断细菌感染导致的AECOPD的切点可能与前者有所不同。绝大多数PCT临床试验的研究目的在于鉴别是否存在具有临床意义的细菌感染，以指导抗菌药物的启用和停止使用，故不同研究所使用的抗菌药物种类、用量及用法等存在相当大的差异，作一较好的归纳存在一定困难。2011年GOLD指南建议抗菌药物选择应根据当地AECOPD细菌流行情况及药敏试验结果，经验治疗的药物包括氨基青霉素／克拉维酸钾、大环内脂、四环素等，可根据患者吞咽能力和药代动力学采用口服或静脉注射。

总体上看，PCT在指导AECOPD抗菌药物使用上有较大的临床意义，但是仍存在切点不明确等问题，有待随机对照临床研究进一步明确。

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