睡眠呼吸暂停综合征对肝脏的损伤

高建林

(天津市宝坻区康复医院 天津宝坻 301800)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是一种具有潜在危险的常见疾病，在睡眠呼吸疾病中发病率最高，其特征是在夜间睡眠过程中反复出现上气道阻塞而导致间断发生的夜间觉醒及血氧饱和度下降[1]。随着OSAS严重程度增加，血清丙氨酸氨基转移酶及乳酸脱氢酶升高;提示OSAS可能通过间断缺氧途径导致肝功能损伤，引起非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)[2]。肝脏损伤的严重程度与OSAS的低氧负荷程度成正比[3]。

1 OSAS的机制与肝脏损伤的易感性

1.1 OSAS造成机体损害的主要病理生理学基础 随着睡眠呼吸暂停发生过程中出现的反复和间断的低氧血症，称之为间歇低氧(IH)。与广义的间歇低氧不同，睡眠呼吸暂停模式的IH具有如下特点:正常氧和低氧交替出现，无论低氧程度多么严重，低氧解除后都会恢复到正常氧水平;低氧发生频率很高，一般在每小时5～100次之间，平均每2～5分钟就发生一次;低氧程度严重，血氧变化幅度大，最低血氧饱和度可至20%或更低，正常氧与低氧间动脉血氧饱和度之差可达30% ～70%[4]。这些IH的特点是睡眠呼吸暂停综合征所特有的。人体对任何低氧条件都会发生损害和适应两个过程，比较而言IH比持续低氧难以适应，比持续低氧损害更为严重。典型慢性间歇低氧损伤性反应是OSAS低氧所造成的各个系统综合性病变的基础，尤其是中重度OSAS患者，他们体内往往存在严重的氧化应激反应[5，6]。慢性间歇低氧(CIH)对器官损害的作用过程类似于组织器官的缺血再灌注损伤引起的氧化应激反应，成为睡眠呼吸暂停靶器官损伤的重要机制。

1.2 对肝脏代谢的影响 肝脏作为体内代谢的核心器官，肝细胞内有很多细胞器，其中线粒体最引人注目[7]。非酒精性肝病患者的肝细胞损伤以线粒体的异常为特征，线粒体损伤是肝细胞损伤的重要原因之一，而线粒体中过量游离脂肪酸(FFA)的氧化是导致线粒体损伤的重要原因[8]。线粒体通过脂肪酸氧化产生ATP，为肝细胞实现多种功能提供能量，此过程中会产生大量的ROS，因此，肝细胞由于在各种代谢过程产生过量的ROS，如果没有相应的抗氧化机制，就很容易引起肝细胞损伤。相比之下，肝细胞比其他组织的细胞有更多的SOD和过氧化氢酶等，从而具有更强的抗氧化功能。因此肝细胞内一旦有活性氧自由基的过量产生和抗氧化机制低下，就容易导致氧化应激状态，发生细胞膜脂质过氧化、细胞器功能异常、炎症反应，甚至出现核的氧化;另一方面，肝脏除有肝细胞外，还有肝窦壁细胞(即Kupffer细胞)、肝窦内皮细胞、肝星状细胞及Pit细胞(NK细胞)，这些细胞对肝细胞的氧化应激有很大影响[9]。因此，有人把肝脏称为“氧化应激的主要场所”。OSAS的间歇低氧模式以其周期性的低氧/复氧循环为特点，会引发系统性的氧化应激反应，而一旦肝脏的氧化/抗氧化机制失去平衡，就有可能对肝脏造成损伤，这是由OSAS的机制和肝细胞自身的特性所决定的。

2 氧化应激与炎症反应

2.1 引发全身反应 IH以周期性的再氧合为特征，OSAS发作时的IH和反复再氧合可导致活性氧自由基的产生，这些活性氧自由基被称为活性氧簇(ROS)，它们主要产生在再氧合时相中，而后ROS再去影响IH介导的全身和细胞反应，这就是OSAS患者的氧化应激反应。ROS的细胞来源是线粒体电子传递链和NADPH氧化酶，线粒体复合体I作为IH的潜在靶点，参与了ROS的产生。IH引发的氧化酶活性上调也促进了ROS的产生[10]。Lavie指出OSAS患者与反复呼吸暂停有关的低氧类似于缺氧再灌注损伤，会引起氧化应激反应，从而影响能量代谢、氧化还原敏感基因的表达和粘附因子的表达[11]。活性氧过度产生与抗氧化防御机制减弱两者平衡失调造成氧化应激的组织损伤。

2.2 ROS与脂质过氧化在肝细胞损伤中的重要作用 ROS可直接或间接作用于肝细胞，改变其细胞膜和亚细胞器的结构使其变性、坏死造成肝细胞损伤、坏死、凋亡及肝组织炎症反应，产生大量的炎症介质及细胞因子，进一步激活 Kupffer细胞;Kupffer细胞分泌的细胞因子、炎症介质再作用于肝细胞，进一步加重其损伤[12]。

3 间歇低氧对肝脏损害的研究进展

1997 年Henrion首先报道了2例合并低氧性肝炎的OSAS病例[3]，从而将OSAS同肝损伤联系起来。2005年 Tanné报道了经过肝脏活检证实的OSAS患者的存在高比例的肝脏损害[13]，包括肝脏转氨酶的增高、脂肪性肝炎、肝细胞坏死和肝脏的纤维化，分析OSAHS是独立于肥胖而导致异常肝酶和脂肪型肝炎的独立危险因素。通过慢性间歇低氧(CIH)大鼠模型实验，得出不同频率CIH对大鼠肝脏氧化应激损伤的程度不同，但与频率不成正比;还有就是Tempol(是一种稳定的，相对分子量低的氮氧化合物抗氧化剂)能预防CIH大鼠肝脏氧化应激损伤的发生[14]。

综上所述，由于肝脏组织内氧化－抗氧化系统的特殊性，OSAS患者的间歇低氧模式会通过氧化应激及一系列的炎症级联反应对肝细胞造成不同程度的损伤，发生NAFLD，其具体机制至今尚未完全明了，抗氧化剂Tempol能够预防CIH肝脏氧化应激损伤的发生，为临床预防和治疗OSAS的肝脏并发症的提供新思路。

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