药品生产质量管理规范（2010年修订）检查指南

北京市食品药品监督管理局

□文 丛骆骆 等

（接8月下）

1. 查看退货管理规程中关于退货产品处理的规定，包括对退货产品质量的评估程序和标准。

2. 抽查退货处理（包括销毁或回收）记录，确认是否满足本条款的要求。

第七章 确认与验证

检查核心

确认是通过文件证明厂房、设施、设备可以达到预期结果。验证是质量体系中的一个基本要素，是用来确保工艺、过程、方法或系统等能实现预定的用途。确认与验证文件是有效实施GMP的重要证据。应对经验证的状态进行监控，确保维持持续的验证状态。

第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

1. 是否制定关于确认与验证的相关管理文件，是否规定了如何制定验证主计划。

1.1 是否明确确认和验证工作的负责部门或负责人，及其职责。

1.2 是否明确了企业的验证策略（或方针），并包括关键操作要素的确认或验证。

1.3 确认工作是否贯穿了厂房设施、设备的设计、采购、施工/安装、测试、操作、维护、变更以及终止使用的整个生命周期。

2. 是否应用质量风险评估和系统影响评估的方法来确定确认或验证的范围和程度。

第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

1. 企业的厂房、设施、设备和检验仪器是否经过确认。

2. 生产工艺是否经过验证。

3. 操作规程及生产记录的规定是否与验证的结果相符合。

4. 检验方法是否经过确认或验证，并应用于检验中。

5. 是否制定有再确认或验证周期，并抽查是否按要求进行了再确认或验证。

无菌药品

应同时考虑是否满足“无菌药品”附录第15条相关要求。

隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使用。确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第21条要求。

验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第26条相关要求。

应当定期确认涉及菌毒种或产品直接暴露的隔离、封闭系统无泄漏风险。

第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标。

（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求。

（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准。

（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准。

（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。

（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。

1. 是否制定确认与验证的方案和相关记录。

1.1 方案是否包括并明确叙述了应当确认或验证的关键步骤与操作。

1.2 方案是否制定了科学合理的可接受标准。

1.3 实施过程中的偏差与变更是否进行记录并有合理性说明。

2. 确认或验证的方案是否能满足本条款要求的预定目标。

3. 验证管理规程中，确认工作是否贯穿了厂房设施设备的设计、采购、施工、测试、操作、维护、变更以及终止使用的整个生命周期。对于已有厂房、设施、设备，其设计确认和安装确认可通过其实施GMP的实际情况进行考查。

第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。

1. 采用新的生产处方或生产工艺前，是否进行了相应的验证。

2. 所进行的验证条件和环境是否与实际的一致。

3. 所取得的验证结果是否纳入到所编写的生产工艺规程中。

4. 所取得的验证结果是否能证明生产工艺稳定。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第20条相关要求。

应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。

关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。

——是否在工艺验证前对所验证工艺进行风险评估。

——风险评估的结果是否与所确定的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围相符。

——验证结果与确定的参数是否相符。

——工艺验证的关键参数的确定是如何得到的。

第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。

1. 当出现可能影响产品质量的变更时，是否进行确认或验证。

2. 是否对上述变更的确认或验证结果进行评估。

3. 对实施的上述变更是否是在确认或验证结果、评估后才完成变更。

4. 对需要经过药品监管部门批准的变更是否在批准后才将变更投入生产中。

注：此条款可结合变更管理相关GMP条款检查。

第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

1. 检查清洁方法是否经过验证：主要指与物料或产品直接接触设备、容器或用具的清洁方法，含人工清洁、自动清洁等方法。

2. 清洁验证的方法和结果是否能反映清洁的效果，并证明能有效防止污染和交叉污染。

3. 验证方案应结合企业实际情况，在风险评估的基础上科学合理地制定；应重点关注多品种共用设备的清洁验证。

4. 清洁验证方案和报告中应至少包括设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、清洁和消毒方法、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的可接受标准（性质和限度）、残留物检验方法的灵敏度等因素。

原料药

应同时考虑是否满足“原料药”附录第24条规定。

清洁验证。

1. 清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤。

2. 清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。

3. 清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。

4. 取样方法包括擦拭法、淋冼法或其他方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。

5. 应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏，能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。

6. 对须控制热原或细菌内毒素污染水平的生产工艺，应当在设备清洁验证文件中有详细阐述。

7. 清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。

——查看是否制定有关清洁验证的管理规定。

——检查企业的清洁验证是否与上述要求相符。

——检查企业的清洁操作规程是否与验证时的清洁方法一致。

——查看清洁使用的清洗剂、清洁剂品牌（如涉及）是否与验证时使用的一致。

——查看清洁后的检测是否与验证一致。

生物制品

应同时考虑是否满足“生物制品”附录第23、25条的相关要求。

1. 用于加工处理活生物体的生产操作区和设备应当便于清洁和去污染，清洁和去污染的有效性应当经过验证。

2. 密闭容器（如发酵罐）的阀门应当能用蒸汽灭菌。呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应当经验证。

第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。

1. 是否制定有药品生产再验证的管理规定。是否按照国家法规及企业文件规定的药品生产验证周期进行再验证。

2. 再确认或再验证周期是否根据产品质量回顾分析情况制定。

（未完待续）