奈拉滨治疗2例成人复发/难治性T淋巴细胞白血病的疗效并文献复习

于锦香，李 艳，王晓雪，王萍萍，蔡大利

急性淋巴细胞白血病(ALL)是起源于骨髓或淋巴系统的淋巴祖细胞的一种恶性克隆性疾病，分T、B 2种亚型，其中急性T淋巴细胞白血病(TALL)占成人 ALL的 20% ～25%［1］，虽然相对少见，但恶性度很高，进展迅速。很多患者对标准治疗不敏感，且多数患者在2年内复发，预后极差。因此，有必要寻求更有效的药物以提高患者的缓解率，延长生存期。核苷类似物是一类重要的抗核酸代谢抗癌化疗药，其中氟达拉滨、克拉屈滨等在急、慢性白血病及淋巴瘤中已显示较好疗效［2-3］，但对T细胞肿瘤缺乏特异性。后来发现脱氧鸟苷类似物(ara-G)对T细胞有选择性毒性，可用来治疗T细胞恶性肿瘤［4］，但因ara-G合成难度大，且难溶于水，未能用于临床。

奈拉滨(Nelarabine)是具有细胞毒性的脱氧鸟苷类似物9-β-D-阿糖呋喃糖鸟嘌呤(ara-G)的前体药，能在体内迅速转化为活性5'-三磷酸盐(ara-GTP)。ara-GTP整合到DNA中，抑制DNA合成，诱导肿瘤细胞凋亡。2005年美国FDA批准其成为治疗至少对2种化疗方案无效或复发的TALL和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)的新药，为这类患者带来了希望。

我院参加了国内评价奈拉滨注射液治疗难治或复发T细胞急性淋巴细胞白血病和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤的有效性和安全性的非随机、单药、多中心临床试验，共入组2例患者，取得了一定疗效。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 临床资料 2例入组患者均为男性，年龄分别为29岁和22岁。病例1于2011年4月因“乏力，发热，咳嗽半个月”就诊我院，经MICM诊断为前体T-ALL。予VDCP方案化疗后获CR，后应用CAM、大剂量 MTX、CoAdex、Hyper-CVAD、中剂量Ara-C等多种方案巩固强化，并按期鞘注MTX和Ara-C预防中枢神经系统白血病。但1年后疾病复发，诊为复发性T-ALL。病例2于2012年1月因“乏力1个月”在我院最终确诊为前体T-ALL，先后予Hyper-CVAD、EIM、VDLP方案诱导化疗，均未获得治疗反应，诊断为难治性T-ALL。

1.2 治疗方法 2例患者先后单独应用奈拉滨1 500 mg/(m2·d)隔日 1次静脉滴注，持续 2 h，21 d为1个疗程。例1接受2个疗程，例2接受1个疗程，用药期间监测血象、生化指标、毒副反应及不良事件。并酌情输血、输血小板及应用粒细胞集落刺激因子，抗感染、止血及支持对症治疗。

1.3 疗效判定 (1)完全缓解(CR):外周血中无原始细胞，中性粒细胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L;骨髓造血恢复，原始细胞计数＜5%;所有以前的髓外疾病表现消失。(2)CRi(CR伴不完全血象恢复):骨髓原始细胞计数＜5%，无其他疾病表现，外周血细胞减少未完全恢复正常。(3)部分缓解(PR):除骨髓淋巴母细胞仍占5% ～25%外，达到CR所有其他标准。(4)治疗无反应(NR):未达到PR标准。

2 结果

2.1 疗效 例1复发性T-ALL在奈拉滨第1疗程后获得CRi，继续给予奈拉滨1个疗程后获CR，但4个月后疾病再次复发，8个月后死于急性心肌梗死。例2难治性T-ALL应用奈拉滨1个疗程后复查血象及骨髓无治疗反应，且原始+幼稚淋巴细胞有上升趋势，拒绝第2疗程试验，换用其他化疗方案后获CR，已行异基因造血干细胞移植。现存活。

2.2 不良反应 2例患者均出现Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应，表现为中性粒细胞及血小板减少，最低值分别为0.53×109/L和31×109/L，平均恢复时间为18和16 d。2例均有Ⅰ～Ⅱ级神经系统不良反应(头晕、困倦、嗜睡)和Ⅰ级消化道反应(恶心、呕吐)，1例出现轻度肝功异常。均为可逆性，对症处理后好转。无药物治疗相关死亡。见表1。

3 讨论

奈拉滨作为T细胞选择性核苷类似物，进入人体后去甲基化形成ara-G，再磷酸化后转化为ara-GTP。由于T细胞中脱氧鸟苷的磷酸化强于B细胞，因此，ara-GTP在T细胞内的累积速度更快，聚集浓度更高。由于奈拉滨对T细胞的高度选择性，临床上主要用于难治/复发T淋巴性白血病和T淋巴母细胞性淋巴瘤(T-LBL)的治疗［4］。

Keurtzberg等［5］应用奈拉滨治疗93例成人及儿童难治/复发 T-ALL，总体反应率31%，完全缓解率为23%，成人CR占15%，儿童CR占27%。一项Ⅱ期临床研究153例年轻的复发/难治T-ALL和 T-LBL，CR2 占48%，CR3 占23%，效果明显［6］。De Angelo等［7］对39例患者进行奈拉滨治疗，总反应率为41%，其中31%获CR，10%获PR。中位无病生存期为20周，1年生存率为28%。这些试验成果肯定了奈拉滨在急性T-ALL治疗中的地位。美国FDA和欧洲药品管理局分别于2005年和2007年批准奈拉滨上市，用于治疗至少2种化疗方案无效或治疗后复发的T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤。目前奈拉滨尚未在中国上市，国内亦无治疗经验。本研究报道的2例患者进入了国内新开展的一项非随机、单药、多中心试验，以评价奈拉滨治疗难治或复发T-ALL或T-LBL的有效性和安全性。其中病例1患者为治疗CR后10个月第1次复发，应用奈拉滨1个疗程获CRi，第2疗程获CR，疗效明显。但是4个月后第2次复发，由于临床试验已结束，未能再次应用奈拉滨，失去了再次评价疗效的机会。另外，该患者如果在CR后继续应用奈拉滨(不符合临床试验规定)，CR期有可能会延长。病例2患者为原发耐药的难治性ALL，应用1个疗程后无治疗反应，骨髓中原始+幼稚淋巴细胞数未降反升，由48%升到94%，考虑为奈拉滨耐药。因疗效差而放弃第2疗程治疗。奈拉滨的耐药机制不明，可能与之前的化疗药物筛选出的优势克隆细胞内脱氧核苷酸激酶表达下降有关，通过测定T细胞内ara-G浓度可能对预测疗效有一定帮助［8］。但Gokbuget等［9］研究显示，对于第1个疗程达 PR者，接受第2个疗程治疗后有42%获得CR;而第1个疗程失败者，第2个疗程仍有14%可达CR。病例2患者仅用1个疗程，因无反应而放弃再次应用奈拉滨，未能客观、全面评价奈拉滨疗效。通过适当增加奈拉滨的疗程，能否使这2例患者获得更长的缓解期和更高的缓解率，有待于今后进一步研究。

奈拉滨的常见不良反应是血液学毒性和神经系统不良反应［5-9］，血液毒性表现为中性粒细胞减少、血小板减少及贫血。本组2例均出现Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性，白细胞最低0.53×109/L，血小板最低31×109/L。病例2出现不明原因发热，经抗炎、支持、对症治疗后血象恢复，症状消失。奈拉滨神经毒性可表现为头痛、嗜睡、眩晕、失语、偏瘫、抽搐、昏迷，其机制不清。原因可能为:(1)既往接受过VCR、大剂量MTX和Ara-C、鞘内注射治疗等影响神经药物。(2)脑和神经组织高表达脱氧鸟苷激酶活性，导致这些组织内细胞毒性ara-GTP浓度增高，副作用增加。本组2例患者均出现Ⅰ～Ⅱ级神经系统不良反应(头晕、困倦、嗜睡)，均为可逆性，对症处理后好转。未出现严重的不可恢复的神经系统不良反应。2例患者在治疗期间曾出现轻度胃肠道反应(恶心、呕吐)，1例患者出现轻度肝功异常，对症治疗后好转。2例患者均顺利度过治疗期，无药物治疗相关死亡。证实奈拉滨的可耐受性和相对安全性。

难治/复发 T-ALL的治疗目标是争取达到CR，为进一步行造血干细胞移植以治愈疾病创造条件。研究表明，应用奈拉滨治疗T-ALL获CR后行干细胞移植，死亡率低。奈拉滨治疗1个疗程，移植后3年生存率为32%，2个疗程以上为41%，对于移植后复发的患者，奈拉滨治疗的完全缓解率可达33%［9］，使患者有机会接受二次移植。鉴于奈拉滨治疗难治或复发T细胞急性淋巴细胞白血病的积极疗效和安全性，最近的临床研究已把奈拉滨联合其他化疗药物作为初治T-ALL的诱导、巩固治疗或挽救治疗的一线方案［10-11］。相信随着样本量的不断增加和临床研究的不断深入，奈拉滨将成为T-ALL治疗的一个有效、安全的新选择。

［1］ Steal FJ，Langerak AW.Signaling pathways involved in the development of T-cell acute lymphoblastic leukemia［J］.Haematologica，2008，93(4):493-497.

［2］ Tavil B，Aytac B，Balcy YI，et al.Fludarabine，cytarabine，granulocyte colony stimulating factor and idarrbicin(FLAG-IDA)for the treatment of children with poor-prognosis acute leukemia:the Hacettepe experience［J］.Pediatr Hematol Oncol，2010，27(7):517-528.

［3］ Pession A，Masetti R，Kleinschmidt K，et al.Use of clofarabine for acute childhood leukemia［J］.Biologics，2010，4:111-118.

［4］ Gandhi V，plunkett W，Rodriguez CO，et al.Compound GW 506U78 in refractory hematologic malignancies:relationship between cellular pharmacokinetics and clinical response［J］.J Clin Oncol，1998，16:3607-3615.

［5］ Kurtzberg J，Ernst TJ，Keating MJ，et al.A phase Ⅰ study of 2-amino-9-β-D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9H-purine(506 U78［nelarabine］)administered on a consecutive five day schedule in children and adults with refractory hematologic malignancies［J］.J Clin Oncol，2005，23:3396-3403.

［6］ Berg SL，Blaney SM，Devidas M，et al.PhaseⅡ study of nelarabine(compound 506U78)in children and young adults with refractory T-cell malignancies:a report from the Children's Oncology Group［J］.J Clin Oncol，2005，23:3376-3382.

［7］ De Angelo DJ，Yu D，Johnson JL，et al.Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma:Cancer and Leukemia Group B study 19801［J］.Blood，2007，109:5136-5142.

［8］ Yamauchi T，Nishi R，Kitazumi K，et al.A new high-performance liquid chromatography method determines low production of 9-beta-D-arabinofuranosulguanine triphosphate，an active metabolite of nelarabine，in adult T-cell leukemia cells［J］.Oncol Rep，2010，23:499-504.

［9］ Gokbuget N，Basara N，Bartmann H，et al.High single-drug activity of nelarabine in relapsed T-lymphoblastic leukemia/lymphoma offers curative option with subsequent stem cell transplantation［J］.Blood，2011，118:3504-3511.

［10］ Commander LA，Seif AE，Insogna IG，et al.Salvage therapy with nelarabine，etoposide，and cyclophosphamide in relapsed/refractory paediatric T-cell lymphoblastic leukemia and lymphoma［J］.Br J Haematol，2010，150:345-351.

［11］ Dunsmore KP，Devidas M，Linda SB，et al.Pilot study of Nelarabine in combination with intensive chemotherapy in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia:a report from the children＇s oncology group［J］.J Clin Oncol，2012，30:2753-2759.