慢性淋巴细胞白血病合并自身免疫性血细胞减少症的诊断与治疗进展

隋 涛

(天津市第一中心医院，天津 300060)

慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者常出现免疫平衡失调，因此并发自身免疫性血细胞减少症的风险很高。自身免疫性血细胞减少症主要包括自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)、免疫性血小板减少症(ITP)及自身免疫性粒细胞减少症等［1］。研究显示，CLL患者合并自身免疫性血细胞减少症的比例为4.3% ～9.7%［2］，其中以AIHA最常见，约7%左右;另外有7% ～14%的CLL患者直接抗球蛋白试验阳性，但不出现溶血的临床表现;ITP发生率为2% ～5%，而粒细胞减少症和PRCA的发生率极低(＜1%)［3］。因CLL合并自身免疫性血细胞减少症系恶性B-CLL细胞、异常的T细胞、微环境及免疫失衡等复杂因素相互作用所致，故其诊断和治疗均较棘手。现结合文献对其诊断及治疗进展综述如下。

1 诊断

CLL患者血细胞减少症可由多种原因引起，包括骨髓衰竭、脾功能亢进、化疗、败血症、自身免疫等，其诊断需行骨髓活检。

1.1 AIHA CLL并发AIHA时，AIHA的一些典型表现可能缺失或不典型，但多数患者会出现贫血的症状，这些症状可逐步出现或突然出现。AIHA患者红细胞产生增多、网织红细胞比例增加，也可出现血管外溶血的表现，如血清间接胆红素和乳酸脱氢酶(LDH)水平升高、外周血涂片中出现球形红细胞及其他异常红细胞。由于红细胞表面结合多克隆IgG和(或)C3，直接抗球蛋白试验通常阳性。尽管AIHA是血管外溶血，但是一旦红细胞更新显著增加，结合珠蛋白将明显减少。然而如果患者肝脏功能正常，即使临床上出现显著的溶血症状，胆红素水平可能并不增高。晚期CLL患者由于CLL呈活动性，血清LDH水平升高，更难鉴别诊断。由于化疗或浸润的白血病细胞抑制骨髓功能，可能不出现网织红细胞增多，故此时行骨髓活检非常重要。AIHA和ITP可能同时出现，此并发症即是Evans综合征。

直接抗球蛋白试验阴性的AIHA诊断一直存争议［4］。Barcellini等［5］证实丝裂原刺激后，29% 的CLL患者直接抗球蛋白实验可以检测到抗红细胞自身抗体(anti-RBC)，而未经丝裂原刺激的直接抗球蛋白试验只在4.3%的患者中检测到了该抗体。因此，AIHA患者直接抗球蛋白试验阴性可能是试验方法的敏感性差所致［6］。

1.2 ITP CLL患者的血小板减少主要与脾肿大、白血病细胞浸润引起的骨髓衰竭或治疗相关的骨髓损伤有关，而自身免疫性血小板减少症在CLL患者中的发生率仅为2% ～5%。晚期CLL患者血小板减少前已经有贫血的临床表现，如果单独出现血小板减少的表现，应高度怀疑由自身免疫引起［2］。CLL患者突然出现血小板数量降低(超过50%的患者血小板数量低于100×109/L)，并排除脾肿大、感染或化疗等因素，同时骨髓中出现大量的巨核细胞，可考虑自身免疫性血小板减少症［7］。如患者以前血小板数量就少，则需进行仔细的血涂片检查、分析血小板容积曲线以排除遗传性巨血小板减少，同时也需排除EDTA依赖的假性血小板减少。值得注意的是目前临床上应用的自动化血细胞分析仪不能计数大血小板，有可能使已经降低的血小板计数进一步被低估。排除幽门螺杆菌(Hp)感染也很重要，因为活动性Hp感染与ITP相关。血小板抗体试验可检测结合到血小板上的自身抗体，但特异性差，诊断价值较低;基于血小板糖蛋白的试验预测准确性好，但很难标准化，临床应用受限。多数学者认为血小板抗体的实验室检测不是ITP诊断所必须的，而必须做骨髓活检［8］。对于病因仍不明确的患者，短期可试验性应用皮质激素治疗，根据治疗反应做出诊断结论。

1.3 PRCA CLL患者出现贫血和网状细胞减少时应考虑PRCA。这种贫血是典型的正色素正细胞性贫血。骨髓检测显示特有的有核红细胞成熟缺陷，同时抗血型糖蛋白抗体免疫组化可检测到细胞前体。另外，CLL患者出现网织红细胞减少性贫血时，必须检测是否有与PRCA相关的病毒感染，包括巨细胞病毒、EB病毒和微小病毒。出现大红细胞时应检测叶酸、维生素B12水平。

1.4 自身免疫性粒细胞减少症 CLL患者合并自身免疫性粒细胞减少症的发生率很低。当没有明显的诱因而出现粒细胞减少时，须怀疑为由自身免疫引起。在一项前瞻性研究中，对1750例CLL患者进行了骨髓检查，只有3例被诊断为自身免疫性粒细胞减少症，且此3例患者均伴严重感染。接受利妥昔单抗治疗的患者中，晚期(用药后4周以上)开始出现中性粒细胞减少者比较常见，但机制不明［9］。有学者认为与IgG抗体结合到中性粒细胞有关，而其他学者认为与B细胞恢复引起的干扰有关［10］。多数病例是偶然发现，并且6～20 d自发恢复或应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗3～5 d后恢复。

1.5 治疗相关的AIHA CLL患者由于治疗引起的AIHA早有报道。以前认为用嘌呤类似物(如氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他汀等)治疗 CLL可引起AIHA更高的发病率，但目前的证据显示应用嘌呤类似物治疗CLL，患者发生自身免疫性血细胞减少症的风险与应用其他药物没有差别。在英国进行的1项临床试验中，治疗后直接抗球蛋白试验阳性的患者百分率在各治疗组相似，苯丁酸氮芥治疗组为14%，氟达拉滨治疗组为13%，氟达拉滨联合环磷酰胺组10%。值得注意的是，氟达拉滨联合环磷酰胺治疗组临床AIHA的发生率与其他两组相比显著降低，提示环磷酰胺加氟达拉滨对红细胞有保护作用［7］。而一个小样本研究中［4］，用氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗治疗CLL，AIHA的发病率也很低，支持了上述观点。文献报道氟达拉滨治疗组AIHA发生率比苯丁酸氮芥治疗组略低。而德国8个CLL的临床试验中，用氟达拉滨和环磷酰胺治疗后(包括应用或不用利妥昔单抗)，AIHA的发病率仅为1%。上述结果证实，与其他传统CLL治疗方法相比，氟达拉滨和环磷酰胺方案(应用或不用利妥昔单抗)引起AIHA的风险不高［4］。

2 治疗

目前，CLL合并自身免疫性血细胞减少的治疗方法主要为根据对病例的回顾性分析和专家经验应用传统方法(如皮质激素、免疫抑制剂等)治疗，如症状缓解、CLL不活动，则不需要进一步治疗，但需定期监测;如对治疗无反应，则需开始抗CLL治疗。目前对CLL合并自身免疫性血细胞减少症的治疗尚无统一规范，主要根据病情和个体差异行个体化治疗。

2.1 免疫抑制剂 对自身免疫血细胞减少症患者首先应予口服泼尼松治疗，每日剂量为0.5～2.0 mg/kg体质量，见效后逐渐减量。如果经4～6个月治疗后患者仍无反应，可选择高剂量地塞米松进行冲击(40 mg/d，连续 4 d，每 2 周重复一次)［11］。原发性ITP对该种治疗方法反应率达到80%以上，但反应者可能产生皮质激素依赖。对皮质激素无反应者需要高剂量维持。撤药后快速复发者须考虑应用免疫抑制剂(如环孢素、硫唑嘌呤等)、单克隆抗体、靶向治疗或行脾切除［12］。

有证据显示，有AIHA病史的CLL患者，再次接受氟达拉滨治疗时能再次诱发AIHA。一些其他嘌呤类似物和烷化剂也有相同的作用，因此在CLL患者治疗AIHA时，需要尽可能避免应用上述药物。目前有专家认为在上述情况下，可使用利妥昔单抗加环磷酰胺及地塞米松、利妥昔单抗加环磷酰胺、长春新碱加泼尼松龙等治疗方案［13，14］，这些方案中包含了已被证明的对治疗AIHA和ITP有效的药物如类固醇激素和利妥昔单抗。

2.2 单克隆抗体 用于自身免疫疾病治疗最成功的单克隆抗体是抗CD20单克隆抗体即利妥昔单抗，该抗体可单独应用或与其他免疫抑制剂联合应用，利妥昔单抗用于治疗CLL合并AIHA和ITP有短期效果，利妥昔单抗用于治疗CLL合并PRCA也有成功的报道。与应用利妥昔单抗治疗原发性PRCA的结果不同，利妥昔单抗治疗原发性PRCA无效。利妥昔单抗可以在开始或在应用氟达拉滨治疗后应用。应用抗CD52抗体—阿仑珠单抗治疗CLL合并自身免疫性血细胞减少症也有成功的报道［15］。

2.3 脾切除 脾切除仍然是一种有效的治疗方法，特别是对于ITP患者。有学者认为对于CLL合并AIHA的患者脾切除治疗无效，且病死率高;而也有学者报道应用腹腔镜行脾切除治疗AIHA患者9例，其中7例达到持续的完全反应且无死亡病例。有学者报道脾切除治疗ITP的效果好于AIHA，成功率可达90%，并且2/3的患者可达持续反应［8］。选择脾切除时患者需要有适当的免疫力(即患者进行适当的疫苗注射，使其具有抵抗某些细菌感染的免疫力)和其他预防性措施如应用抗生素。

2.4 血小板生成素类似物 romiplostim和eltrombopag均为新的血小板生成素类似物，其治疗ITP的效果已引起临床关注。其通过增加血小板的产生，而不是避免血小板成熟前被破坏而发挥作用［16，17］。脾切除后仍有血小板减少的患者，romiplostim能够使38%的患者维持血小板数量＞50×109/L。Bussel报道，不论是否进行脾切除，应用eltrombopag联合标准治疗方法后，59%的患者血小板数量能够上升到50×109/L以上，而单独应用标准治疗方法只有16%患者的血小板上升到50×109/L以上。

2.5 免疫球蛋白 需要快速反应时常静脉输注大量免疫球蛋白，对于ITP和显著出血或有严重溶血的患者，这种方法与红细胞输入联合应用效果很好，但是单独应用是否能发挥持续效果仍不能确定。

2.6 输血 AIHA患者体内存在自身抗体，能掩盖伴随存在的同种抗体。自身抗体可与红细胞发生反应，输血的风险较高，可引起多种并发症，如无症状的红细胞减少及非常危险的急性溶血反应。对AIHA患者行输血治疗要根据临床情况和配血相容的程度而定。有临床输血指征者可先小量多次输血以维持允许的最低红细胞比容，持续到皮质激素或其他治疗方法起效。

ITP患者由于自身抗体的存在使血小板生存期缩短，因此通过输入血小板预防自发出血是无效的。对于有生命危险的出血患者应进行输血治疗，需要2～3次输入常规量的血液，随后进行大剂量免疫球蛋白静脉输注、皮质激素治疗和新鲜高剂量血小板输入。严重出血者应用重组人活化因子Ⅶ可能有效。

综上所述，CLL合并自身免疫血细胞减少的诊断困难，对于临床高度可疑的患者，需要进行完整的实验室检查包括骨髓检查。目前治疗方案的制定均是基于回顾性资料及经验总结，需大样本临床研究确定最佳治疗方案。

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