甲磺酸伊马替尼的临床应用

丁倩倩 陈勤奋

（复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040）

20世纪60年代，美国费城的学者发现在慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML）患者体内存在一种t(9;22)的异常染色体，命名为费城染色体（Philadelphia chromosome, Ph染色体）。20世纪80年代证实，t(9;22)可形成bcr-abl融合基因；90年代又证实，该融合基因是CML发病的根源，其编码的BCR-ABL融合蛋白具有异常高的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）活性，而这正是细胞恶性转化所必需的。于是，人们设想能否通过阻滞PTK活性来治疗CML[1-3]。随后，一个研究小组合成了一种对ABL PTK具有高度特异性抑制作用的2-苯氨嘧啶衍生物CGP 57148B[4-9]。CGP 57148B后又被称为STI571，其于1998年6月开始进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验，1999年12月在第41届美国血液学年会上报告了试验结果。STI571的作用靶点主要为各种ABL、干细胞因子受体c-Kit（CD117）和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）3种[3]。2001年2月，诺华（Novartis）公司向美国FDA递交了STI571的上市申请；2001年5月，美国FDA仅用2个半月的时间就加速批准了该申请[10]。STI571的通用名为甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）、商品名为格列卫（Gleevec），用于治疗急变期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期CML患者。2002年2月，美国FDA又加速批准甲磺酸伊马替尼治疗不能手术切除和（或）转移的成人恶性胃肠道间质肿瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST）患者[11]。2003年3月，美国FDA批准甲磺酸伊马替尼用于CML的一线治疗[12]；2003年5月，美国FDA又批准甲磺酸伊马替尼治疗Ph染色体阳性的儿童CML患者[13]。2006年，美国FDA还批准甲磺酸伊马替尼用于治疗Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）患者，甲磺酸伊马替尼联合化疗遂成为Ph染色体阳性ALL的一线治疗方案[14]。

1 已写入相关治疗指南或共识的临床应用

1.1 治疗CML

甲磺酸伊马替尼被美国FDA批准用于CML的一线治疗后，美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）便随即更新了其《CML临床实践指南》[15]。在过去的10年中，由于有了甲磺酸伊马替尼，CML已经从一种致命疾病转变为一种慢性疾病。在不断更新的NCCN最新版《CML临床实践指南》中，甲磺酸伊马替尼仍然是推荐的一线用药[16]。中国国家食品与药品监督管理局（State Food and Drug Administration,SFDA）也于2002年4月批准了甲磺酸伊马替尼在中国上市[3]。英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）、英国血液学标准委员会（British Committee for Standards in Hematology, BCSH）和欧洲白血病协作网（European Leukemia Net, ELN）等均推荐标准剂量的甲磺酸伊马替尼即每日1次口服400 mg一线治疗CML[17]。在中国《慢性髓性白血病治疗专家共识（2010年版）》[18]和《中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南（2011年版）》[19]中，推荐的慢性期CML首选治疗方案为甲磺酸伊马替尼每日1次口服400 mg，既往未使用过酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）的加速期或急变期患者则首选甲磺酸伊马替尼每日1次口服600 mg治疗。

1.2 治疗GIST

GIST是消化道最常见的起源于间叶组织的恶性肿瘤。分子生物学研究发现，原癌基因c-Kit突变产生的PTK信号传导通路的激活可能是GIST发病的重要分子机制，而c-Kit在GIST细胞中有高度表达。这一重要发现最终催生了甲磺酸伊马替尼靶向治疗GIST时代的到来[20]。

在甲磺酸伊马替尼问世前，手术切除是根治GIST的唯一方法，无法手术切除或切除后又复发或转移的患者的预后通常很差[20-21]。2001年，Joensuu等[22]首次尝试用甲磺酸伊马替尼治疗1例晚期GIST患者并见明显疗效；随后，包括最引人瞩目的代号为B2222试验[23]在内的多项国际多中心研究发现，甲磺酸伊马替尼治疗晚期GIST的疗效明显。2002年，甲磺酸伊马替尼被美国FDA批准用于晚期或转移性GIST的治疗。2004年，欧洲医学肿瘤学学会（European Society for Medical Oncology,ESMO）颁布了《关于GIST诊疗的欧洲共识》；2007年，NCCN颁布了新的《GIST诊疗临床实践指南》。我国也于2007年颁布了《胃肠间质瘤内科治疗共识》[24]。这些指南或共识均推荐甲磺酸伊马替尼每日口服400 mg为治疗复发或转移性GIST的一线用药。至于治疗的持续时间，ESMO推荐为6～12个月，NCCN推荐为3～6个月，中国则推荐对可切除的原发性GIST患者为≤6个月，对复发、转移或不可切除的原发性GIST患者为6～12个月[25]。2008年12月，美国FDA又批准甲磺酸伊马替尼用于成人GIST切除术后的辅助治疗[20]。同年，NCCN指南开始推荐甲磺酸伊马替尼用于GIST术后辅助治疗，并建议高危患者术后至少用药12个月[20]。2008年版中国专家共识的推荐为：对中危GIST患者，应至少使用甲磺酸伊马替尼辅助治疗1年；对高危GIST患者，应至少用药2年[26]。2009年，ESMO也首次推荐甲磺酸伊马替尼为GIST术后辅助治疗药物，用药时间为 1 年[27]。

2011年，在美国临床肿瘤学学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上报告了一项甲磺酸伊马替尼辅助治疗GIST的Ⅲ期开放性、多中心、随机临床试验（代号为“SSGXVIII/AIO研究”）结果[28]。该研究显示，与接受甲磺酸伊马替尼治疗12个月的患者相比，使用甲磺酸伊马替尼治疗36个月能显著提高患者的5年无病生存率和总生存率。因此，使用甲磺酸伊马替尼治疗3年可能成为有复发风险的GIST患者的新标准辅助治疗方案[29]。

1.3 治疗Ph染色体阳性的ALL

甲磺酸伊马替尼上市不久即也被用于Ph染色体阳性ALL的治疗，结果同样显示有显著疗效。数项较大样本量的临床试验显示，与单用化疗相比，使用化疗联合甲磺酸伊马替尼每日口服400～600 mg治疗不仅能提高患者的缓解率和生存率，而且越早治疗的效果越好。甲磺酸伊马替尼对不能很好耐受化疗的老年Ph染色体阳性ALL患者的益处更为明显[14]。在2012年颁布的NCCN和我国的ALL诊疗指南中，甲磺酸伊马替尼每日口服400～600 mg均被推荐联合化疗用于Ph染色体阳性ALL患者的诱导、巩固强化和维持治疗[30]。

1.4 治疗黑色素瘤

黑色素瘤是临床上较为常见的皮肤黏膜和色素膜恶性肿瘤，c-Kit基因突变是黏膜黑色素瘤和皮肤黑色素瘤的独立预后不良因素，其突变率为10.8%[31-32]。在我国进行的一项迄今规模最大的针对c-Kit突变黑色素瘤患者的Ⅱ期临床研究中，43例晚期黑色素瘤患者经接受甲磺酸伊马替尼治疗，结果6个月的无病生存率为36.7%，中位无病生存期为3.5个月，1年生存率达51.0%，中位总生存期达14个月。因此，《中国黑色素瘤诊治指南（2011年版）》已推荐甲磺酸伊马替尼为有c-Kit突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的治疗药物(Ⅱ类证据)[31]。

2 尚未写入相关治疗指南或共识的临床应用

2.1 治疗慢性嗜酸性粒细胞白血病和高嗜酸性粒细胞综合征

嗜酸性粒细胞增多主要包括继发性、克隆性和特发性嗜酸性粒细胞增多。慢性嗜酸性粒细胞白血病（chronic eosinophilic leukemia, CEL）是一类罕见的髓系恶性嗜酸性粒细胞增殖性疾病，系由嗜酸性前体细胞克隆性增生而引起外周血、骨髓及周围组织嗜酸性粒细胞持续增多所致，在伴有PDGFR-α重排、PDGFR-β重排或成纤维细胞生长因子受体-1（f i broblast growth factor receptors-1）重排时诊断为CEL，无这些重排时则诊断为非特指（not otherwise specif i ed）CEL或高嗜酸性粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome, HES）。CEL和HES的临床表现相似，需通过分子生物学和细胞遗传学技术才能区分这两种疾病。FIP1L1-PDGFR-α融合基因是与CEL相关的最常见重现性分子遗传学异常，PDGFR的重排会导致受体酪氨酸激酶分子调控机制及信号传导通路的持续性激活、由此促进异常造血细胞的克隆性增殖[33]。由于PDGFR是甲磺酸伊马替尼的作用靶点之一，故甲磺酸伊马替尼有望成为用于此类骨髓增殖性疾病的治疗选择之一[34-36]。

2001年，Schaller等[37]首次报道了使用甲磺酸伊马替尼治疗1例HES患者的情况。该患者经每日口服甲磺酸伊马替尼100 mg治疗，4 d后获血液学完全缓解，35 d后外周血嗜酸粒细胞水平恢复正常。甲磺酸伊马替尼治疗Ph染色体阳性CML的剂量为每日口服400 mg，而治疗PDGFR重排的CEL患者时仅需每日口服100 mg且短期内即可达到血液学和分子遗传学的双重缓解，但需要长期维持治疗[34]。

2.2 治疗骨髓纤维化、肺纤维化、系统性硬化症、妇科肿瘤和甲状腺癌等

在使用甲磺酸伊马替尼治疗CML过程中，临床医师发现其还能有效缓解CML患者伴发的骨髓纤维化。随后，更多的临床和实验室证据显示，甲磺酸伊马替尼对多种组织或器官纤维化有治疗作用。在纤维化形成过程中有多种因子参与，其中与甲磺酸伊马替尼相关的因子主要有血小板衍生生长因子和转化生长因子 -β（transforming growth factor-β, TGF-β）。 甲 磺 酸 伊马替尼能抑制PDGFR的酪氨酸激酶和TGF-β信号传导通路上的c-ABL，从而抑制纤维化过程[38]。目前已有使用甲磺酸伊马替尼治疗骨髓纤维化、肺纤维化、系统性硬化症、晚期隆突性皮肤纤维肉瘤（dematof i brosarcoma protuberans）等的报道[39-47]。许多妇科肿瘤如卵巢癌、宫颈癌等因高表达c-Kit和PDGFR，故甲磺酸伊马替尼也成为这些肿瘤化疗的联合用药[48]。此外，还见有甲磺酸伊马替尼治疗伴巨大淋巴结肿的窦性组织增生症（sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy）[49]、甲状腺癌[50]的报道。

3 结语

甲磺酸伊马替尼上市10余年来，一方面明显改善了CML等患者的生存和预后，另一方面也观察到部分患者对其不能耐受或出现了耐药。第二代TKIs达沙替尼（dasatinib/Sprycel）、尼洛替尼（nilotinib/Tasigna）和波舒替尼（bosutinib/Bosulif）已分别于2006年、2007年和2012年获准上市，用于对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受的患者[51]，但仍有5%～20%的患者因发生T315I突变而对上述所有TKIs耐药。第三代TKI ponatinib（商品名Iclusig）可有效克服由T315I突变所介导的耐药，2012年12月已获美国FDA加速批准，用于治疗成人耐药的CML和Ph染色体阳性的ALL患者。由于有了甲磺酸伊马替尼等TKIs，包括某些致命类型的白血病在内的恶性肿瘤正在转变为可治愈或可控制的慢性疾病。

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