关节软骨损伤治疗进展

李元城(综述)，张卫国(审校)

·综 述·

关节软骨损伤治疗进展

李元城(综述)，张卫国(审校)

软骨是一种无血管、无神经的终末分化组织，一旦受损很难自主修复。近年来在软骨损伤治疗方面开展了大量研究，以期恢复受损关节的结构及功能。本文就软骨损伤的传统治疗方法如关节镜下关节腔灌洗、关节软骨磨削成形术、激光磨蚀与软骨成形术及软骨下骨钻孔术等进行综述，并对利用组织工程学方法治疗软骨损伤的研究进行总结和展望。

软骨，关节；创伤和损伤；矫形外科手术；组织工程

软骨是一种无血管、无神经的终末分化组织，一旦受损很难自主修复。近年来相关研究者在软骨损伤治疗方面开展了大量研究，以期恢复受损关节的结构及功能。本文就软骨损伤的传统及组织工程学治疗研究进展进行综述。

1 关节软骨损伤的传统治疗

1.1关节镜下关节腔灌洗 在关节镜检查同时进行关节腔灌洗(生理盐水、林格液、乳酸盐溶液等)被认为可有效缓解骨关节炎和创伤患者的关节疼痛(主要是膝关节)[1]，但目前其产生疗效的确切机制尚不明确[2]。有学者认为可能是由于关节腔冲洗去除了关节内的活性致痛因子或疼痛介质，以及清除了关节表面黏附的蛋白多糖和聚蛋白多糖，从而有利于修复细胞的黏附[3]，但没有任何生物学证据证实其对软骨损伤有修复作用[4]。有学者采用盲法进行临床随机对照试验发现，灌洗组与非灌洗组疼痛缓解情况并无明显差别，认为关节腔灌洗并未实际解决患者的疼痛，而更多的是作为一种安慰剂来对患者进行干预[5]。

1.2关节软骨磨削成形术 以往关节镜手术中通常对受损的软骨组织进行机械切削，但目前仅提倡对髌骨软化及髌股关节痛的患者进行此干预[6]。关节软骨磨削成形术的原理尚不明确，很多外科医生只是在关节镜手术中自然地去除病变的软骨，使关节面显得更加平滑，以减少可能的摩擦，但是从生物力学角度而言软骨磨削似乎没有任何意义[7]。Kim等[8]的研究显示，对兔进行软骨切削术后12周内未发现明显的软骨组织修复，反而可引起周围软骨退化，其机制可能与细胞凋亡有关[9-10]。Ogilvie-Harris等[6]认为切削手术只对特定患者(特别是创伤后关节痛的患者)产生作用，对此之外的患者疗效甚微。由于目前尚无前瞻性的临床随机对照研究，此术式的有效性还不确定，且并未被多数学者所认可。

1.3关节清创术 关节清创术是一种更彻底的软骨切削术。它除了切削软骨外，还切除受损的半月板、部分骨赘并取除关节内游离体[11]。与软骨切削手术相似，它缺乏合理的科学依据，且动物实验和临床研究均未发现其对软骨损伤修复及再生有促进作用。半月板切除会导致骨骼轴线以及力学传导的改变，从关节生物学角度分析无疑破坏了关节的结构及功能，除此之外，软骨切削和切除会导致周围软骨细胞的凋亡及坏死，从长远来看可加重骨关节炎的发展[12]。临床采用的关节清创术对骨关节炎患者仅是一种止痛的对症治疗方法，由于缺乏可靠的生物学依据和动物实验研究结果支持，其临床应用尚存在很大争议[13]。

1.4激光磨蚀与软骨成形术 激光磨蚀与软骨成形术目前被作为机械切除病损组织的替代方法，其主要优点是避免了电消融手术产生的高温(最高温度可达250℃，极易造成周围组织损伤，并引起关节充填液沸腾)，并且可进行有效的止血及组织熔接[14]。另外柔软可变形的导管可将激光输送到关节内隐蔽的角落，有利于手术进行。激光软骨成形术的生物学基础并不是软骨修复而仅仅是一种温和的软骨切割方式。该术式的缺点包括组织的热损伤、气泡形成[15]、术后骨坏死[16]、反应性滑膜炎以及加速关节软骨退化等[17]。Torricelli等[18]在体外观察了激光对去分化软骨细胞的作用，但其对体内软骨细胞的影响尚不明确。另有研究显示，激光切割后引起的组织熔接实际上非常脆弱，不足以耐受关节内应力的要求[19]。

1.5软骨下骨钻孔术 软骨下骨钻孔术的生物学基础是软骨的自主修复反应，其形成的修复组织结构复杂，且耐磨性能较差[20]。该术式主要用于骨关节炎和剥脱性骨软骨炎患者，通过在损伤处生成纤维软骨样组织来恢复关节的光滑度，从而改善症状和功能[21]。但该术式极易引起术后关节炎症，有学者提出在关闭切口前通过充分灌洗去除组织碎屑可缓解急性或慢性术后炎症[22]。临床研究表明软骨下骨钻孔术预后良好[23]，但是这种效果往往是短期的，术后远期效果同样不甚理想[24]。

1.6微骨折术 微骨折技术同样是基于软骨损伤的自主修复反应。它是软骨下骨钻孔术的改良手术，动物实验证实其同样可形成纤维软骨样修复组织[25]。该手术是在受损软骨下钻一列微孔(直径3～4mm，深度小于4mm，每平方厘米3～4个孔)，这些微孔远小于软骨下骨钻孔术要求的尺寸，可有效降低软骨下骨的应力丢失[26]。微骨折术的主要优点在于可借助关节镜实现，费用低且可避免软骨下骨的过度损伤，主要适用于年轻人群，尤其是年轻运动员。有研究显示该术式可使75%的患者(年轻人群、运动员)疼痛缓解并恢复功能[27]。但也有学者质疑这一方法的有效性，因为年轻患者自我修复能力强，软骨一旦受损，可通过骨髓间充质干细胞进行有效修复，而对于自主修复反应弱的人群如老年骨关节炎患者该术式在理论上没有优势[28]。

1.7自体软骨膜及骨膜移植 该方法的生物学基础是软骨膜及骨膜组织生发层内存在成软骨细胞和成骨细胞[29]。20世纪70年代，人们开始运用这一原理进行自体骨膜及软骨膜移植来修复软骨损伤[30]。在体内试验中，缺损处形成了类软骨组织，但生发层内的成软骨细胞增殖非常缓慢，而且生成的组织不足以完全充填缺损[31]。为此有学者在后续研究中采用生长因子及趋化因子如TGF-β[32]，以及生物力学刺激例如持续被动运动(CPM)以刺激生发层内成软骨细胞的增殖与分化[33]，但这些措施并没有达到预期目的。另外一些具体问题同样阻碍了该方法的推广，如缝合或者有机胶水粘贴始终无法有效固定移植物。近年来大量临床研究和动物实验结果引起了人们对该治疗方法的思考，如在制造全层缺损模型时，同时会引起软骨下骨出血，由骨髓间充质干细胞引起的修复势必参与其中，所以与其说这是一种新方法，不如说是一种由间充质干细胞介导的自主修复和软骨膜内成软骨的混合方法。

1.8自体骨软骨移植(马赛克成形术) 通过植入骨软骨组织来修复软骨缺损虽已被应用于临床，但相关动物实验研究(尤其是自体骨软骨移植)较少[34]。Bodo等[35]和Wohl等[34]的动物实验研究仅观察了移植后的近期疗效。Hurtig等[36]的研究发现移植物的软骨部分只能维持6个月左右，而骨部分则可很好地与软骨下骨融合，起到良好的固定作用。Aeschlimann等[37]研究发现对羊施行马赛克成形术后，不但移植物的软骨部分快速退化，而且移植物周围的正常软骨也大量降解，并认为这种周围软骨损伤是缺乏侧方应力引起的，因为马赛克成形术本身就是一种关节损伤，只不过是用一种损伤来治疗另一种损伤，骨软骨移植物从低应力区被移植到高应力区，势必造成骨软骨应力改变，从而导致移植软骨的退化。有研究认为，由于术中采用嵌插方式进行牢固固定，使骨软骨移植物本身也承受了非生理性的有害挤压[38]。另外，由于移植后生理环境的改变，缺损处对应的另一侧软骨组织可能产生严重退化[8,39]。总而言之，马赛克成形术存在大量潜在的副损伤，尚需进一步的基础和动物研究探索其合理性。

2 关节软骨损伤的组织工程学治疗

2.1单纯种子细胞移植治疗关节软骨损伤 单纯自体软骨细胞移植(低密度软骨细胞悬液移植)由Grande等[40]提出并由Brittberg等[41]首次应用于临床。这种新方法并不具备足够的基础实验的证据支持，因为移植前收获的大量软骨细胞已发生去分化，因而已不具备成软骨能力，移植后这些细胞在缺损处无三维支架材料支撑的条件下并没有能力发生反分化反应。为防止自体软骨细胞在关节内的流失，经典的方法是将骨膜缝合在周围软骨中以保持缺损处软骨细胞的数量。

研究显示，通过自体软骨细胞移植，可在兔关节软骨缺损处形成纤维软骨样修复组织[42]。但该方法内在的一系列问题使其合理性备受质疑，如用于覆盖缺损的骨膜(厚250μm)几乎占了缺损厚度的85%(兔软骨全层缺损深度约300μm)，也就是说整个缺损几乎都被骨膜所填充，这种“异物”的填充势必会影响软骨修复组织的生成[43]。Grande等[40]在其研究中检测了移植细胞的演化，结果表明在新生组织中这些细胞仅占细胞总数的8%，修复组织的真正来源尚不清楚。根据已有的经验推断，骨髓来源的自体修复反应最有可能主导性地参与了修复组织的形成。Breinan等[44]的研究表明，虽然这些去分化的软骨细胞理论可以黏附在缺损底部及周壁，但它们并不具备生成软骨的能力，且无法参与修复组织的生成。在Driesang等[45]研究发现，如果术后不进行关节制动，覆盖缺损的骨膜和其他瓣膜将随关节的活动在几天内脱落。Breinan等[44]研究发现，在动物模型中采用自体软骨细胞移植后，其修复反应与对照组比较没有明显差异。这些研究结果表明，移植的软骨细胞和骨膜等很可能并没有参与最终的组织修复。

尽管没有足够基础实验和生物学原理支持，自体软骨细胞移植术目前已被应用于临床治疗中。Brittberg等[41]报道该方法的临床效果较理想，60%～90%的患者疼痛得到缓解，关节功能明显改善。Peterson等[46]的临床回顾性研究显示，该方法的有效率为65%～90%。但遗憾的是，目前尚缺乏前瞻性、双盲临床随机对照研究最终证实该方法的有效性。

2.2种子细胞-支架系统修复关节软骨损伤 在成年哺乳动物体内存在大量的可以分化成软骨细胞继而形成软骨组织的软骨前体细胞，包括骨膜和软骨膜生发层内的干细胞、透明软骨本身的软骨细胞、骨髓内的骨髓间充质干细胞和滑膜内的前体细胞。胚胎内的胚胎干细胞和成软骨细胞同样适用于软骨组织工程的需要。过去30年，这些细胞与支架材料复合修复全层软骨缺损已被广泛报道[47]，但这些研究中不可避免地存在自体软骨修复反应的参与，来源于软骨下骨髓腔的复杂生理过程干扰了单纯的软骨修复过程，所以细胞-支架策略的成功实施必须克服这些干扰因素。

2.3种子细胞-支架-信号分子系统修复关节软骨损伤 目前软骨组织工程研究的新策略是将种子细胞、支架材料和信号分子(生长因子、激素等)相结合，以介导种子细胞向成软骨方向特异性分化。提出该策略的原因在于研究者们意识到如果想得到高质量、透明软骨样的修复组织，必须克服软骨下骨髓内来源的自体修复反应，因自体修复反应夹杂着多种不可控的细胞和信号介导物质，这些“污染”因素导致了修复组织成分多样化，影响了关节软骨的修复效果。

基于该策略目前有两种不同的技术路线。第一，体外构建高质量的透明软骨后植入体内缺损部位。它的优点在于在通过生物反应器、细胞因子等可以更好地介导移植物向软骨组织分化。其缺点包括移植物植入缺损处时无法完全适应关节表面曲线的要求，导致关节面不平整；移植物体内植入与固定不确实；体外无法完全模拟关节内的生物力学环境，移植后无法适应关节内的力学要求；移植物植入体内后生物相容性不佳，容易导致免疫排斥反应。第二，体内构建软骨组织。这种方法的基本思路是在软骨缺损处植入自体来源的细胞-支架-信号分子复合体，通过信号分子的缓慢释放和关节内生物力学刺激介导移植物向软骨方向分化。这种方案构建的软骨组织可以形成平滑的关节表面，且可与周围组织很好地融合。它的缺点在于相比体外构建，体内介导更为困难，且无法控制软骨下骨髓来源的自体修复对软骨组织构建的“污染”。

大量的体外和少量的体内研究报道了不同干预因子(如生长因子、转化因子等)对软骨组织形成的促进作用。在体外，大量的支架材料-种子细胞-细胞因子体系正在研究之中，如胶原支架-骨髓基质干细胞-TGF-β1[48]、琼脂糖支架-自体软骨细胞-FGF-2[49]、纤维素支架-异体软骨细胞-IGF-1[50]、聚乳酸支架-软骨膜细胞-TGF-β1[51]等。这些实验证实不同因子有着不同的促软骨生成作用。而在体内试验中目前只有TGF-β超家族成员的促软骨生成作用得到证实[52]。

近年来，基因治疗与基因转移技术在软骨组织工程中的应用逐渐受到关注。在体外，具有成软骨信息的基因片段被成功转染到软骨前体细胞(骨髓基质干细胞等)、软骨细胞、软骨膜细胞和骨膜细胞[53]。在体内，Gelse等[54]将BMP-2基因片段导入骨髓基质干细胞和软骨细胞中，发现转基因细胞可以自分泌大量的BMP-2，从而促进软骨组织的形成。

综上所述，组织工程技术在软骨修复中的应用目前还仅停留在起始阶段，这种新的策略如想取得进一步发展，还必须从分子、细胞及生理水平上进行更深入的研究。

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Advances in treatment of articular cartilage injuries

LI Yuan-cheng, ZHANG Wei-guo*
Department of Orthopedics, First Affiliated Hospital, Dalian Medical University, Dalian, Liaoning 116001, China
*Correspondent author, E-mail: zhxiao_2004@yahoo.com.cn

Cartilage is a kind of terminally differentiated tissue devoid of vessel or nerve, and it is difficult to repair by itself after damage. Many studies for the treatment of cartilage injuries were performed in recent years aiming at repair of the structure and restoration of its function for injured joint. This article reviews the traditional methods of treatment for cartilage injuries, such as joint lavage with the aid of arthroscope, abrasion chondroplasty, laser abrasion and chondroplasty, and drilling of the subchondral bone-marrow space. The research advances in treatment of articular cartilage injuries with tissue engineering were summarized.

cartilage, articular; wounds and injuries; orthopedic procedures; tissue engineering

R681.3

A

0577-7402(2013)05-0423-05

2013-01-14；

2013-03-21)

(责任编辑：胡全兵)

116001 辽宁大连 大连医科大学附属第一医院骨科(李元城、张卫国)