阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血糖代谢影响的临床研究

张慧敏,刘彦玲，艾 辉，李艳芳

大量循证医学证据表明他汀类降脂药对于降低心血管疾病死亡率及治疗非致命性心肌梗死和中风有肯定的效果[1-5]。他汀类药物也是防治以动脉粥样硬化为病理基础的血管闭塞性疾病的基石，他汀类药物在缺血性心脑血管疾病的防治中具有不可替代的作用。然而，最近有研究表明他汀类药物有增加新发糖尿病(DM)风险的可能[3,6-7]，其机制尚无定论，且不同的他汀类降脂药对血糖代谢的影响也不一致。阿托伐他汀是冠心病临床治疗中最常用的他汀类药物之一，本研究以单纯急性冠脉综合征(ACS)患者与ACS合并DM的患者为研究对象，通过比较两组患者治疗前后空腹血糖(FBG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平的变化，探讨阿托伐他汀对血糖代谢的影响。

1　资料与方法

1.1 临床资料筛选2012年1—8月在我院急诊综合病房住院的ACS患者116例，入选患者均行冠状动脉造影术，结合临床症状和实验室检查证实为不稳定型心绞痛或心肌梗死，ACS的诊断标准参见“2011年ACCF/AHA美国不稳定型心绞痛和非ST段抬高心肌梗死治疗指南”。病例排除标准：年龄>80岁或<18岁、近期(3个月内)或正在行激素替代治疗、心力衰竭、肝肾功能不全者等。分为ACS组(62例)和ACS+DM组(54例)，其中ACS组不稳定型心绞痛(UAP)患者35例，急性心肌梗死(AMI)患者27例；男48例，女14例，平均年龄(63.8±11.0)岁。ACS+DM组患者UAP+DM患者30例，AMI+DM患者24例；男41例，女13例；平均年龄(57.5±14.3)岁。

1.2研究方法两组患者自入院开始均口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚。ACS组患者除口服阿托伐他汀外，常规服用冠心病二级预防药物，ACS+DM组患者除口服阿托伐他汀及其他冠心病二级预防药物外，还常规进行DM的基础药物治疗(包括口服降糖药及胰岛素治疗)。

为了排除DM治疗药物对FBG与HbA1c的影响，本研究DM患者自身治疗药物及剂量在观察期间保持不变。以入院时测定的FBG及HbA1c为基线值，将口服阿托伐他汀3个月后在我院门诊复查的FBG及HbA1c水平与基线值比较，观察阿托伐他汀对ACS患者FBG及HbA1c水平的影响。

2　结果

治疗3个月后，ACS组和ACS+DM组患者FBG及HbA1c水平与基线值比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

Table1Comparison of FBG and HbA1cbefore and after treatment between two groups

组别例数　FBG(mmol/L)治疗前　　治疗3个月后　t值　P值　HbA1c(%)治疗前　　治疗3个月后　t值　P值单纯ACS组625 5±0 45 6±0 61 090 555 6±0 45 7±0 51 230 27ACS+DM组547 0±2 16 8±1 40 580 397 4±1 47 3±1 30 380 47

注：FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血红蛋白

3　讨论

10年来随着降脂治疗的进展，强化降脂治疗已深入人心，他汀类药物的安全性也已日益明确，但一些他汀类药物，如阿托伐他汀，所表现出的比降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)更快的终点获益作用，提示其具有降低LDL-C以外的保护效应。从临床研究到基础研究，越来越多的证据均支持他汀类药物治疗的多效性，就降低临床终点而言，阿托伐他汀降脂以外的获益可能与因LDL-C水平降低而得到的获益同等重要，两者协同作用，可有效逆转、延缓斑块进展，预防心血管疾病的发生。他汀类药物治疗的多效性包括：(1)改善内皮功能；(2)抑制平滑肌细胞增殖；(3)抑制血小板功能；(4)增加斑块稳定性；(5)抑制血管的炎症反应；(6)预防脑卒中。

一般来说大多数患者对他汀类药物有良好的耐受性，仅有0.5%～2.0%出现肝酶升高；他汀类药物另一个公认的不良反应是肌肉毒性,包括肌病和横纹肌溶解。最近发现，他汀类药物可能增加新发DM的风险[7]，且新发DM的风险在强化治疗组高于常规剂量他汀治疗组[8]。多项大规模、随机、安慰剂对照临床研究给出了不同的结果，JUPITER研究表明，瑞舒伐他汀(20 mg/d)治疗组与安慰剂对照组相比,新发DM出现的时间明显提前[9]。也有研究发现，普伐他汀新增了DM风险[10]，与之相反，WOSCOPS研究发现普伐他汀(40 mg/d)减少了30%新发DM的风险[11]。

有Meta分析结果提示：在DM患者中应用阿托伐他汀可以降低一般心脑血管事件发生率，同时其可能造成血糖水平的升高[12]，本研究资料表明，阿托伐他汀可以轻微升高无DM ACS患者的FBG和HbA1c水平，但升高的程度无统计学差异，而对于ACS合并DM的患者，阿托伐他汀可以轻微降低ACS患者FBG和HbA1c水平，但降低的程度亦没有统计学差异。迄今为止，国内外尚无他汀类降脂药对血糖的影响的大规模临床证据。目前他汀类降脂药对血糖水平影响的机制尚不清楚，他汀类药物增加新发DM风险的机制尚无定论，涉及一些相关的混杂因素。Nakata等[13]研究发现，他汀类药物可能通过阻碍脂肪细胞的成熟和抑制葡萄糖转运蛋白-4的表达，使机体对胰岛素敏感性降低；另有研究显示，他汀类药物可能抑制葡萄糖诱导的细胞钙离子内流，从而改变细胞内钙浓度对胰岛β细胞功能的调控，抑制胰岛素分泌，影响葡萄糖代谢。另外，新发DM风险的轻微增加不能排除其他混杂因素的影响，如他汀类药物治疗使患者的生存期延长，从而DM发病人数增多，或没有接受他汀类药物治疗的患者在发生心血管事件后更易实施健康的生活方式，使DM风险减少。值得关注的是，临床试验中新发DM的诊断标准并不一致，导致各项临床试验间新发DM的发生率有较大差异。这不利于准确、客观、公正地诊断及评价由他汀类药物引起的新发DM，也不利于各研究间相互比较。由于本研究中的研究对象例数较少，观察时间较短，得出的临床结果仅供参考，他汀类药物的新发DM风险有待进一步证实。

研究表明，由于他汀类药物对心血管系统具有勿容置疑的保护作用,而其新增DM的绝对风险又远低于其心血管保护作用,在适合使用他汀类药物治疗的人群中需要继续使用他汀类药物,特别是对有中度到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群,他汀类药物的应用方案和地位无需更改[14]。

1Baigent C,Keech A,Kearney PM,et al.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins[J].Lancet,2005，366(9493):1267-1278.

2Kearney PM,Blackwell L,Collins R,et al.Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta-analysis[J].Lancet,2008，371(9607):117-125.

3Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein [J].N Engl J Med,2008，359(21):2195-2207.

4LaRosa JC,Grundy SM,Waters DD,et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J].N Engl J Med,2005，352(14):1425-1435.

5Pedersen TR,Faergeman O,Kastelein JJ,et al.High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J].JAMA,2005， 294(19):2437-2445.

6Yusuf S,Lonn E,Bosch J，et al.Lipid lowering for primary prevention[J].Lancet,2009，373(9670):1152-1155.

7Colbert JD,Stone JA.Statin use and the risk of incident diabetes mellitus:a review of the literature [J].Can J Cardiol,2012，28(5):581-589.

8Preiss D,Seshasai SR,Welsh P,et al.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy:a meta-analysis[J].JAMA,2011，305(24):2556-2564.

9Ridker PM,Pradhan A,MacFadyen JG,et al.Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention:an analysis from the JUPITER trial[J].Lancet,2012，380(9841):565-571.

10Rajpathak SN,Kumbhani DJ,Crandall J,et al.Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a meta-analysis[J].Diabetes Care,2009，32(10):1924-1929.

11Freeman DJ,Norrie J,Sattar N,et al.Pravastatin and the development of diabetes mellitus:evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention study[J].Circulation,2001，103(3):357-362.

12Waters DD,Ho JE,DeMicco DA,et al.Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin:results from 3 large randomized clinical trials[J].J Am Coll Cardiol,2011，57(14):1535-1545.

13Nakata M，Nagasaka S，Kusaka I，et al.Effects of stafins on the adipocyte maturation and expression of gluco transporter 4 (SLC2A4)：implications in glycaemic control[J].Diabetologh,2006，49(8):1881-1892.

14Sattar N,Preiss D,Murray HM,et al.Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J].Lancet,2010，375(9716):735-742.