新辅助分子靶向治疗在肾细胞癌患者治疗中的临床应用研究

郭刚 蔡伟 高江平 马鑫 董隽 符伟军 张旭

1中国人民解放军总医院泌尿外科100853 北京

肾细胞癌是泌尿生殖系统较常见的恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的2%～3%，占肾脏恶性肿瘤的80%～90%。尽管近年来无症状肾癌的发病率逐年增高，但仍然有相当一部分患者在初诊时已属晚期肾癌并失去手术机会。由于肾癌对放疗和化疗均不敏感，既往常采用免疫治疗或姑息性肾切除，但有效率仅为15%。随着分子靶向药物的问世，晚期肾癌的治疗进入了靶向治疗时代。在靶向药物治疗晚期肾癌患者获得巨大成功的同时，以靶向药物为基础的肾癌术前新辅助治疗开始受到人们的关注，越来越多的局部进展性肾癌患者获得了根治性手术的机会，也使更多的患者获得了保留肾单位手术的机会［1］。国内外已有多个中心报道了他们的成功经验。笔者采用术前新辅助靶向药物治疗肾细胞癌患者8例，取得了良好的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2009年6月～2013年6月间在我院就诊的肾癌患者资料，共有8例患者接受了术前新辅助分子靶向治疗并成功实施手术，其中男5例，女3例，年龄30～66岁，平均49岁。术前诊断为双侧肾占位2例，肿瘤直径2.2～6.3cm，平均3.8cm；左侧孤立肾占位1例，肿瘤直径5.3cm；肾占位伴腔静脉瘤栓5例，右侧4例、左侧1例，原发灶直径5.4～10.6cm，平均8.4cm，瘤栓分级：4级3例、3级2例，瘤栓长度6.5～14.0cm，平均9.7 cm。术前检查患者心肺功能未见明显异常，实验室检查1例患者伴腔静脉瘤栓患者出现凝血功能异常，余未见明确手术禁忌证。3例患者术前行肾穿刺活检，病理提示为肾透明细胞癌（表1）。

1.2 新辅助治疗及手术方法

5例患者术前给予舒尼替尼50mg Qd，连续服用4周后休息2周；3例患者给予索拉非尼400mg Bid，连续给药。每个周期行CT、血尿常规、血生化及凝血常规复查，肿瘤缩小到理想情况后停药2～3周时间，期间进行第二次术前全面评估，除外手术禁忌证。所有患者均采用全身麻醉，其中3例患者行后腹腔镜肾部分切除术［2］，取健侧卧位，建立后腹膜腔隙，显露并阻断肾动脉，完整切除瘤体及周边5mm 正常肾组织，创面分别以2－0及1－0可吸收线连续缝合两层；5例患者行经腹肾根治性切除＋腔静脉瘤栓取出术，3例患者术前经皮穿刺颈内静脉，于瘤栓近心端下腔静脉内预置一球囊导管［3］，取平卧位，患侧肋缘下“L”切口，充分显露肾脏及下腔静脉，术中经导管充盈球囊阻断下腔静脉后，再行下腔静脉瘤栓切除，完整切除肾及腔静脉内瘤栓；另外2例患者直接行根治性肾切除＋腔静脉瘤栓取出术。

1.3 资料收集

收集所有患者的临床资料，治疗前后的影像学资料；术前靶向治疗的剂量、时间、疗效及不良反应发生情况；手术时间、术中情况、术中出血量、术后引流量，围手术期并发症；术后病理学特征及后续治疗情况。

2 结果

本组8例患者术前接受分子靶向治疗平均给药时间12.5（8～18）周，所有患者的疗效评价均为缓解（PR），治疗后评估病灶或瘤栓均有不同程度缩小，最大径平均缩小21%（10%～32%），1.7（1.0～2.7）cm（图1～3）。舒尼替尼组的主要不良反应包括：高血压、手足皮肤反应、乏力、腹泻、食欲减退等，索拉非尼组的不良反应主要为：手足皮肤反应、高血压及腹泻等，所有不良反应均为1～2级，无患者间歇停药或减量。术前平均停药时间14.1（10～20）d。3例行后腹腔镜下肾部分切除术，手术过程顺利，术中见肾周及瘤体周围轻度粘连样改变，平均手术时间108（80～126）min，术中平均失血量75（50～170）ml，术后平均引流量210（170～250）ml，术后平均住院时间6.5（6～8）d；5例行根治性肾切除＋腔静脉瘤栓取出术，平均手术时间274（210～420）min，术中平均失血量1 520（600～2 960）ml，术后平均引流量380（270～470）ml，术后平均住院时间9.5（8～14）d。围手术期主要并发症包括：切口延迟愈合1例，高血压1例，肾功能不全3例，贫血3例。术后病理证实均为肾透明细胞癌，主要病理学表现包括：肾实质内明显萎缩的毛细血管窦，肿瘤组织呈纤维化伴坏死表现，肿瘤细胞的细胞核固缩及变性。术后5例患者继续接受原剂量靶向治疗。8例患者平均随访8.5（3～20）个月，截止2013年9月1日均生存，其中1例患者出现双侧肺转移。

表1 患者临床资料

图1 新辅助治疗前CT显示右肾占位伴下腔静脉瘤栓

图2 靶向治疗4周后腔静脉瘤栓缩小明显，内部信号减低

图3 靶向治疗8周后腔静脉瘤栓进一步缩小，内部信号减低

3 讨论

近年来，以索拉非尼及舒尼替尼为代表的分子靶向药物在晚期肾细胞癌的治疗中去得了良好的临床效果，成为各大指南推荐的一线治疗方案。在此基础上，Di Silverio等［4］率先运用术前分子靶向治疗治愈了1例左肾巨大肾癌伴肾门淋巴结转移、下腔静脉瘤栓形成患者，经过24周的索拉非尼治疗，患者静脉内瘤栓明显缩小，并成功接受了左肾根治性切除术，术后病理显示肾脏肿瘤被坏死组织所替代。Karakiewicz等［5］也成功运用新辅助方法治愈1例下腔静脉瘤栓深达右心房的晚期肾癌患者，该患者在接受了2个周期（12周）的舒尼替尼治疗后成功施行了右肾根治性切除术，术前CT 检查显示肾脏肿瘤由11cm 缩小为8cm，下腔静脉内瘤栓从右心房水平下降到肾静脉水平。Shuch 等［6］报道4例接受新辅助治疗的晚期肾癌病例，用药时间为12周，术前停药时间为2～4周，所有患者在接受靶向治疗后均出现不同程度的原发肿瘤缩小、受累淋巴结缩小、腔静脉瘤栓范围局限，其中1例孤立肾患者在接受靶向治疗后原发肿瘤直径明显缩小，最终成功实施了肾部分切除术。北卡罗莱纳大学单中心报道了连续9例接受新辅助治疗的晚期肾癌病例，所使用药物为舒尼替尼3例、索拉非尼6例，治疗后肿瘤直径平均缩小12.9%，术前停药时间平均为16d［7］。Kondo等［8］对9例患者进行了术前新辅助治疗，其中应用舒尼替尼7例，索拉非尼2例，中位治疗周期12.2周，6例患者出现瘤体缩小，缩小范围10%～30%，5例患者出现围手术期并发症，包括术中出血及术后腹腔脓肿。Peters等［9］对1例左肾巨大肿瘤伴下腔静脉瘤栓（Ⅳ级）患者进行了4个周期的舒尼替尼治疗，瘤栓由Ⅳ级降为Ⅲ级，停药14d后成功实施根治性肾切除＋瘤栓取出术。Cowey等［10］对30例临床2期及以上的肾细胞癌患者进行了术前索拉非尼新辅助治疗，中位给药时间33d，原发灶直径中位缩小9.6%，所有患者均成功实施了根治性肾切除术。Rini等［11］对30例无法行根治性切除的肾细胞癌患者进行了术前舒尼替尼治疗，瘤体直径缩小28%（1.7cm），13例患者最终实施了根治性肾切除术。Horn等［12］对5例合并有Ⅲ／Ⅳ级腔静脉瘤栓的肾细胞癌患者进行了术前舒尼替尼治疗，4例患者出现病灶缩小，5例患者均成功实施了根治性肾切除＋瘤栓取出术。

从已发表的文献以及我院的资料分析，以靶向治疗药物为基础的新辅助治疗在晚期肾癌的治疗中具有重要的地位，能够降低肿瘤分期，降低手术难度，增加晚期肾癌的根治性切除率，使原先无法手术的晚期肾癌患者接受手术治疗，也可增加行保留肾单位手术的机会，对于双侧肾癌、孤立肾肾癌、肾癌伴下腔静脉瘤栓（Ⅲ／Ⅳ级）患者尤为重要。在靶向治疗的药物选择方面，舒尼替尼、索拉非尼均有成功报道，并未发现两者在新辅助治疗中的疗效或安全性存在显著性差异。目前新辅助治疗中存在的最大问题是靶向药物的使用方法缺乏统一的标准，靶向治疗时间从23～262d，其原因与不同患者原发病灶及转移病灶对药物的反应不同所致。通常情况下，接受靶向治疗的病例均为晚期病例——局部广泛浸润和（或）有远处转移，而只有在原发病灶和（或）转移病灶得到较大程度缓解的前提下才能进行根治性手术，由于不同患者接受治疗后病灶对药物的反应程度不同，因此靶向治疗持续时间差异较大。由于靶向治疗药物会影响切口愈合，因此手术前需要停药一段时间［13］，目前国际上通常采用停药2～3个药物半衰期的方案（索拉非尼8～12d，舒尼替尼12～18d）。Thomas等［14］对19例患者进行新辅助靶向治疗，其并发症发生率为16%，包括2例切口并发症。Chapin等［15］对比了新辅助治疗与减瘤手术的并发症发生情况，其结论是尽管切口相关并发症的发生风险提高，但手术总的并发症及严重并发症发生情况两者无差异。

在适应证选择方面，最初无手术指征的晚期肾癌患者均可采用新辅助分子靶向治疗，待原发肿瘤病灶和（或）转移病灶出现较大程度缓解，全身及局部情况适合进行手术治疗后，停止用药2周再进行肾根治性切除术或肾部分切除术，必要时可同时行淋巴结清扫或腔静脉取栓或转移病灶切除。Schrader等［16］认为术前新辅助治疗仅适用于那些可带来肾部分切除术机会的局限型或者局部进展性肾细胞癌患者。既往文献报道的新辅助靶向治疗适应证包括肾癌伴腔静脉瘤栓Ⅲ／Ⅳ级，T1b或T2期肾癌拟行肾部分切除术的（双侧肾癌、孤立肾），晚期肾癌行减瘤手术前试验性治疗等［17］。术前积极全身评估是必要的，伴有心、肺、脑、肾等重要器官功能不全、凝血障碍仍然是手术的主要禁忌证。

总之，以分子靶向药物为基础的新辅助治疗在肾癌综合治疗中具有重要的地位，新辅助治疗能够降低肿瘤分期，降低手术难度，增加晚期肾癌的根治性切除率，也使一些局部进展型肾癌患者获得肾部分切除术的机会。靶向治疗后进行手术不增加围手术期死亡率及严重并发症的发生风险，安全性较高，其远期疗效有待进一步研究。

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