乙酰半胱氨酸片溶解黏痰和祛痰的疗效及安全性

潘江 范惠君

乙酰半胱氨酸化学名为N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)，为黏液溶解类药物，具有较强的黏液溶解作用［1］。其分子中所含的巯基能使痰液中糖蛋白多肽链的双硫键断裂，从而使痰液的黏稠度降低，并使痰液化而易于咳出。2008 年9 月至2009 年10 月，我们对患有呼吸系统疾病伴咳痰症状的患者进行临床研究，旨在评价国产新药NAC 片的疗效和安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择因呼吸系统疾病伴咯痰症状入住我院呼吸科的患者68 例，男34 例，女34 例，包括急性气管-支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症、肺炎、肺脓肿等。入选标准:原发病符合上述疾病诊断且近3 d 未用过祛痰药或其他祛痰药无效，有咯痰症状，痰液黏稠，痰液性质评分≥2 分。排除标准:对本品或本类药物产生过敏反应，并发严重的心、脑、肝、肾、血液系统疾病，或肿瘤、艾滋病、严重创伤，有长期酗酒或药物滥用史，妊娠或哺乳期妇女，使用抗胆碱能药物，精神或法律上的残疾患者，或在本研究之前3 月内参加过另一种药物的临床研究以及主管医师认为不适于用本药者。受试者入选前签署书面知情同意。68 例患者采用随机、双盲、双模拟、平行对照方法，按病种分层并随机分成试验组和对照组。

1.2 给药方法 试验组服用国产NAC 片，每次1 粒，每粒200 mg，3 次/d，并同时服用不含有效成分羧甲司坦的空白片，每次2 片，3 次/d。对照组口服羧甲司坦片，每次2 片，每片250 mg，3 次/d，并同时服用不含有效成分NAC 的空白片，每次1 粒，3 次/d。2 组疗程均为7 d。患者治疗期间可使用规定的口服或静脉注射用抗菌药包括左氧氟沙星、头孢呋辛、头孢哌酮/舒巴坦或阿奇霉素。

1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗中每天、治疗结束后第1 天详细观察并记录受试者痰液性质、痰量及咳嗽、咯痰难易程度等情况。治疗前、治疗结束后第1天各检查血、尿常规，肝肾功能和心电图1 次。治疗过程中每天观察患者有关不良反应。

1.4 临床症状评分标准

(1)痰液性质。0 分:无痰;1 分:白色稀薄;2 分:白色黏稠;3 分:黄色黏稠。

(2)痰量。0 分:无痰:1 分:昼夜咯痰≤50 ml;2分:昼夜咯痰≤100 ml;3 分:昼夜咯痰＞100 ml。

(3)咳嗽。0 分:无咳嗽;1 分:间断咳嗽，不影响正常生活和工作;2 分:介于轻度及重度咳嗽之间;3分:昼夜咳嗽频繁或阵咳，影响工作和睡眠。

(4)咳痰难易程度。0 分:无痰;1 分:易咯出;2分:较难咯出;3 分:难以咯出。

(5)症状严重程度评定。轻度:痰液性质、痰量、咳嗽、咯痰难易程度累积评分2 ～4 分;中度:累积评分5 ～8 分;重度:累积评分＞8 分。

1.5 疗效和安全性评定标准 根据痰液性质、痰量、咳痰难易程度、咳嗽4 项临床症状累积评分的变化情况判断。改善率(%)=(治疗前总计分－治疗后总计分)/治疗前总计分× 100%。临床控制:改善率≥85%;显效:改善率60% ～84%;好转:改善率30% ～59%;无效:改善率＜30%。临床控制和显效合计为有效，计算有效率。不良反应按与治疗药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关等5 级评定，前3 者计为不良反应，计算不良反应发生率。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.0 统计软件进行数据分析。疗效比较进行意向性分析(ITT)和符合方案集分析(PP)。计量资料采用配对t 检验和方差分析(ANOVA)，计数资料采用卡方检验或秩和检验。采用双侧检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组一般临床资料比较 本试验共入选68 例患者，试验组与对照组各34 例，有5 例因不符合入选条件而剔除(2 例高血压、3 例肝功能异常)，其余均完成整个临床研究。试验组和对照组各34 例可进行ITT分析;可进行PP 分析的试验组33 例，对照组30 例;试验组和对照组各34 例可进行安全性分析。见表1。

表1 2 组一般临床资料比较(n=34)

2.2 临床疗效比较 临床综合疗效ITT 分析显示试验组和对照组临床控制率分别为54.17%和41.67%，有效率分别为58.33%和75.00%;PP 分析试验组和对照组的临床控制率分别为52.17%和40.00%，有效率分别为56.51%和75.00%，2 组间差异均无统计学意义(P 均＞0.05)。见表2。

2.3 不良反应 试验组不良反应分别为消化不良、恶心各1 例。对照组恶心1 例。不良反应发生率分别为5.88%和2.94%，2 组比较差异无统计学意义(P ＞0.05)。2 组患者不良反应均为轻或中度，停药后均恢复正常。

2.4 实验室检查 试验组和对照组用药后除白细胞(WBC)下降至正常范围外(P ＜0.05)(部分白细胞升高病例在使用抗生素控制感染以后下降)，血红蛋白(HB)、血小板(Pt)、肝肾功能主要指标［总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)］均无异常改变。2 组用药前后尿液常规检验无统计学差异(P ＞0.05)。见表3。

表2 2 组患者用药后各症状疗效分析

表3 2 组用药前后血象、肝肾功能主要指标的比较(±s)

表3 2 组用药前后血象、肝肾功能主要指标的比较(±s)

注:与用药前比较，* P ＜0.05

指标试验组用药前(n=34)用药后(n=33)对照组用药前(n=34)用药后(n=30)WBC(×109/L)8.9 ±4.66.6 ±2.0*8.6 ±2.46.6 ±2.0*HB(g/L)129.5 ±25.4131.2 ±17.7134.2 ±17.3133.0 ±16.9 Pt(×109/L)161.2 ±74.1167.8 ±82.4160.4 ±64.5159.8 ±57.7 TBil(μmol/L)13.4 ±7.412.3 ±5.412.5 ±6.213.2 ±5.7 ALT(U/L)25.1 ±15.724.7 ±12.825.1 ±15.326.2 ±17.1 Cr(μmol/L)86.6 ±30.080.9 ±25.483.7 ±26.882.7 ±27.5 BUN(mmol/L)5.4 ±2.05.4 ±1.65.8 ±2.35.7 ±1.7

3 讨论

NAC 为黏液溶解类药物，具有较强的黏液溶解作用。其分子中所含的巯基可使痰液中黏蛋白的二硫键(S-S)断裂，破坏痰液的三维结构，利于痰液水解及排出，可通过刺激气道黏液腺分泌黏蛋白，增加浆液层的厚度，促进痰液的稀释排出，还可加强气道纤毛的摆动及清除能力，刺激胃-肺迷走神经反射，促进痰液排出［1］。该药还能使脓性痰液中的DNA 纤维断裂，因此不仅能溶解白色黏痰，也能溶解脓性痰。现已证实，除祛痰作用外，NAC 还具有较强的抗炎和抗氧化作用，具有减轻肺功能损害和临床症状的作用［2］。NAC 分子结构中还有半胱氨酸可促进谷胱甘肽(GSH)生物合成。人体中内源性GSH 氧化还原系统是抗氧化防御系统中的重要组成部分，GSH 可通过游离的巯基基团而维持蛋白巯基的功能状态和细胞内氧化还原的正常比例。口服NAC 后，其会在肠道及肝脏内降解为半胱氨酸，引起半胱氨酸和GSH 在血液中浓度的增加，并降低炎症细胞自由基的产生及炎症细胞的活性，NAC 具有抗氧化的特性，是一种效果显著的抗氧化剂［3］;NAC 具有抑制肺部炎症的作用，其通过抑制TNF-κB 和NF-κB 的活性，阻断炎前性细胞因子的启动及参与炎症反应的细胞因子的释放，通过抑制HO对肺泡上皮细胞IL-8 的调控，减少IL-8 的产生与表达，从而抑制了中性粒细胞的聚集，并且NAC 减少了中性粒细胞和巨噬细胞产生的代谢产物对肺的损伤［4］;NAC 可抑制气道上皮增厚及重构，NAC 通过参与转化生长因子(TGF-B)的负反馈调节，可影响蛋白合成酶的活化和基质金属蛋白酶(MMP)的转录等环节，降低MMP 对气道组织的破坏与降解，减少气道细胞外基质的重构［5］。临床应用上，NAC 具有明确的黏痰溶解和祛痰功效［6-7］，可使患者咳嗽及痰量显著减少，增强抗生素疗效。对脓性和非脓性痰都有效果，而对气管黏膜无刺激。此外，NAC 是含巯基的体内氧自由基清除剂，富集于细胞环境中，不仅能干扰自由基生成，调节细胞代谢活性，而且能提高细胞内谷胱甘肽生物合成，具有抗细胞毒作用，保护机体组织免受各种内源性或外源性氧化损伤［8］。长期服用NAC 的COPD患者再住院风险明显降低，且风险降低程度与服用的NAC 剂量呈正相关［9］。由此可见，NAC 作为一种具有抗氧化作用的祛痰药，具有其他祛痰药(如羧甲司坦片等)所不具备的优势，在临床应用日益广泛。NAC以往多制成粉剂，用于喷雾吸入或气管内滴入，但现己制成片剂用于口服效果良好。

羧甲司坦片同为黏痰调节剂，可影响支气管腺体的分泌，使低黏度的唾液黏蛋白的分泌增加，高黏度的岩藻黏蛋白的产生减少，因而使痰液黏滞性降低，易于咯出。本研究采用羧甲司坦片作为对照药物，采用随机、双盲、双模拟、平行对照试验，对国产NAC 片在黏痰溶解与祛痰疗效和安全性方面进行临床研究。结果显示，受试者依从性较好，2 组患者在人口统计学特征、疾病组成及严重程度等方面均具有可比性。研究显示，试验药物国产NAC 片治疗急慢性呼吸道疾病的临床控制率和有效率与对照药物羧甲司坦片比较，差异无显著性。

此外，国产NAC 片不良反应发生率低，主要为恶心和消化不良，均为轻至中度，患者症状轻微，可以耐受，且停药即逝，其发生率与对照药物比较差异无显著性。由此可见，国产NAC 片在黏痰溶解和祛痰的临床疗效及不良反应发生率与对照药物羧甲司坦片相似。本研究结果与文献报道一致［10］。

总之，本研究结果表明，国产NAC 片用于溶解黏痰和祛痰安全有效，患者依从性良好，值得临床推广使用。

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