合成苯并恶唑类衍生物的一种有效的电化学方法

刘雪莹

（山东省菏泽医学专科学校，山东 菏泽 274000）

作为杂原子系统，苯并恶唑及其衍生物在许多具有生物活性的天然产物和药类化合物中都是重要的结构基元。这些化合物作为细胞毒素剂、组织蛋白酶抑制剂、HIV反转录酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂、抗癌剂、食欲肽-1受体拮抗剂使用。它们也被发现用作除草剂和荧光增白剂燃料。由于这些化合物作为药物制剂的重要性，所以人们花了大量精力合成苯并恶唑衍生物。已经使用的一些常用的方法包括：（a）2-卤-Na环苯胺金属催化环化，（b）用羧酸衍生物耦合2-氨基酚，并用强酸或微波进行催化。（c）氧化环化 2-氨基酚和醛衍生得到的酚醛树脂席夫碱。本研究在苄胺衍生物存在的情况下，电化学氧化3，5-双叔丁基邻苯二酚。该方法代表了一种温和的一步电化学方法，在绿色环保的条件下，存在苄胺衍生物时，通过电化学氧化3，5-双叔丁基邻苯二酚，合成具有抗菌活性的高产量、高纯度的苯并恶唑衍生物。碳极上也使用一种环保的方法，隔膜电解槽中未使用有毒试剂和溶剂。这种温和的液相反应扩大了适用于小分子的液相化学的范围。

1 实验部分

控制电势法。含0.25 mmol 3，5-双叔丁基邻苯二酚和0.25 mmol

苄胺衍生物的（70mL）水（磷酸盐缓冲液， c = 0.1 M， pH = 7.5）/乙醇 （70/30 v/v）混合物在隔膜电解槽中0.25 V 对比Ag/AgCl进行电解。当电流衰减变为超过95%时电解作用终止。沉淀的固体通过过滤得到收集，并用水进行多次洗涤。粗产品接着在甲醇（或正己烷）中重结晶。在6c的情况下，使用薄层色谱（丙醇/正己烷 1:8）分离产品。干燥后，产品通过IR， 1H NMR， 13C NMR和 MS进行表征。本研究中，在电解介质中，乙醇作为共溶剂对3，5-双叔丁基邻苯二酚进行溶解。

恒电流法。含0.25 mmol 3，5-双叔丁基邻苯二酚和0.25 mmol

苄胺衍生物的（70mL）水（磷酸盐缓冲液， c = 0.1 M， pH = 7.5）/乙醇 （70/30 v/v）混合物在隔膜电解槽中进行电解。电解槽装备有25℃的碳阳极（四个棒条体集合， 50 cm2）和大铂片阴极，恒定电流密度为0.2 mA/cm2。使用的指数曲线和关联式测得通过的电流数量。其它步骤与控制电势法中所述相同。

2 结果及讨论

含有0.2 M磷酸盐缓冲液（pH 7.5）的水/乙醇溶液（70:30 v:v）中的0.1 mM 3，5-双叔丁基邻苯二酚溶液的循环伏安曲线如图1曲线a。如图所示，得到了阳极峰（A1）和相应的阴极峰（C1），相当于1转化为邻醌1ox，在类似可逆的双电子过程中，反之亦然。在这些条件下，特别是在电势重复循环利用时，峰值电流比（IpC1/IpA1）几乎一致，这可被当做邻醌1ox稳定的标准。换言之，任何副反应都太慢，以致不能在循环伏安法的时间标度上被观察到。4-甲级苄胺（2b）作为亲核试剂存在时，1被氧化，我们对此过程进行了详细研究。曲线b显示了4-甲级苄胺（2b）存在时3，5-双叔丁基邻苯二酚（1）的循环伏安图。可以看出，阴极峰C1下降了。电化学过程后发生了化学反应，这可通过反向扫描中峰C1的电流下降得以证实。这也可以表示，电极表面形成的邻醌1ox被2b进行的化学反应所消耗了。

峰C1的电流强烈依赖于电势扫描速率。在较低的扫描速率时，峰值电流比（IpC1/IpA1）小于1，当扫描速率升高时，该值增大。当2b比3，5-双叔丁基邻苯二酚（1）浓度比下降时，能观察到相似的情况。

V Ag/AgCl时，在含磷酸盐缓冲液（c= 0.1 M和pH= 7.5）、0.25 mmol 3，5-双叔丁基邻苯二酚（1）、0.25 mmol 4-甲基苄胺（2b）的水/乙醇溶液中进行控制电势库伦法。使用线性扫描伏安法对电解作用进行检测。

观察到了下列变化：a） A1阳极峰值电流下降和b）在少量正电势时阳极峰值电流A2出现。当电荷消耗量为2.2 e-每个1的分子时，阳极峰A1消失。此外，电荷消耗量为每个1的分子时，所有的阳极峰（A1 和A2）都消失了。

在控制电位库仑法0.2 V 对Ag/AgCl中，存在0.25 mmol 4-甲基苄胺（2b）时，0.25 mmol 3，5-双叔丁基邻苯二酚（1）的线性扫描伏安图。消耗量（a） 0， （b）10， （c） 20， （d） 30， （e） 40 和（f）50 C。

连同最终产品的光谱数据，循环伏安法和控制电位库仑法的诊断标准显示，存在苄胺2a-2e 时，电化学氧化3，5-双叔丁基邻苯二酚（1）的反应机制为ECCE，电子转移+化学反应（形成亚胺）+化学反应（环化作用）+电子转移。根据该图表，邻醌1ox形成后，伴随着苄胺2在1ox亲电子最强的羰基上发生缩合反应， 生成中间体亚胺3（亚胺形成）。中间体3转化为席夫碱4。下一个步骤中，通过环化作用的席夫碱4转化为苯并恶唑啉5，产生相应的苯并恶唑6为最终产物。

席夫碱4中，亚胺的作用可能被过量的胺进一步影响，形成仲胺（PhCH2NHCH2Ph）。但在我们的实验条件下，席夫碱4经历了环化反应，产生苯并恶唑啉5。通过席夫碱4原位形成的5个主要邻位和对位取代的苄胺衍生物（6a–6e）产量较高。为了得到更多数据，我们研究了二级苄胺N-甲基和N-苄基-苄胺存在时，3，5-双叔丁基邻苯二酚（1）的电化学氧化。

3 恒电流研究

电化学合成产物的适用范围通过恒电流电解作用得以改善。在如上所述的相同条件下进行恒定电流合成。为了得到高产量的产品，需要优化一些影响电合成的因素。在合成有机或无机化合物的电化学参数之中，电流密度是影响产量和纯度的最重要的因素之一。该因素也对电极表面的主导反应起了重要决定作用。因此，该研究中，电流密度变化范围从0.1 到 1 mA/cm2，而其它的参数（温度 = 298 K，消耗电荷 = 100 C，电极表面; 50 cm2， 3，5-双叔丁基邻苯二酚; 0.25 mmol 和 4- 45甲基苄胺 （6b）; 0.25 mmol）保持不变。图5显示了电流密度对6b产量的影响。可以看到，产品的最高产量在电流密度（0.2 mA/cm2） 较低时得到。较高的电流密度造成副反应增多，如水发生氧化作用和次级反应，引起产品产量降低。

为了得到恒电流的更多数据，我们在一个隔膜电解槽的含有0.25 mmol 1和0.25 mmol 2b的水溶液中进行了直流库仑法，恒定电流密度较低（0.2 mA/cm2）。电解过程通过循环伏安法进行检测。结果显示，阳极峰A1的电量与电量分析的增加成一定比例，随其增加而下降。

此外，我们也检测了不同电量密度的电流效率。在本研究中，电量密度从0.25 变化至 5 mA/cm2，而其它参数（温度 = 298 K， 消耗电荷 = 100 C，电极表面; 50 cm2， 3，5-双叔丁基邻苯二酚;0.25 mmol 和 4- 45 甲基苄胺 （6b）; 0.25 mmol）保持不变。结果显示，随着电流密度上升，电量效率下降。增加的电量密度会使副反应增多，如水发生氧化作用和次级反应，引起电流效率降低。

结论

目前合成2-芳基苯并恶唑的方法相对传统方法来说有一些优势。（a）该方法实际操作方便，能在大气压下进行反应。（b） 既不需要催化剂，又不需要有机/无机氧化剂，并且反应能在绿色温和条件下进行。（c）可在原位形成席夫碱，因此不需要提前准备席夫碱。实验室正扩大该电化学系统，以期将其用于制备其它有用的杂环化合物。最后，虽然实验规模相对较小，但若使用较大的隔膜电解槽或连续运行多个隔膜电解槽，来制造大量产品几乎没有多大困难。

[1]合成苯并恶唑类衍生物的合成及生物活性研究[J].贵州大学，2008.