重复经颅磁刺激的抗抑郁和抗焦虑效应

汪春运

经颅磁刺激是一种非侵入性局部技术，能直接刺激皮质神经元［1］。现综述经颅磁刺激的作用原理、不良反应、治疗抑郁症和焦虑障碍的效应。

1 作用原理

1.1 物理特征 按照法拉第法则，电场改变引起磁场改变，磁场改变引起附近导体产生电流［2］。经颅磁刺激是在头皮上放一小型绝缘电线圈，一组电容器向该线圈间歇性快速放电，线圈中电流转化为脉冲性磁场，磁场强度约为1.5 特斯拉达数毫秒(相当于一次标准的核磁共振)，磁场能穿透线圈下3 厘米。因头皮和颅骨基本是非导体，故磁场穿透这些组织而不被衰减［2］，引起皮质神经元去极化、作用电位和电流，刺激和破坏脑活动［3］。

1.2 激活范围 8 字形电线圈比其他电线圈引起更大的局部磁场，故一般都用8 字形电线圈［3］。8 字形线圈是扁平的，在头皮上有支点，与中线位置呈45 度角，与中央沟垂直，引起皮质电流从后往前流动。小型8 字形线圈能刺激皮质广度3 平方厘米，深度2 厘米。

1.3 兴奋和抑制机制 rTMS 能激活中间神经元，当激活兴奋性中间神经元(如谷氨酸神经元)时，引起皮质兴奋;当激活抑制性中间神经元(如γ-氨基丁酸神经元)时，引起皮质抑制［2］。

1.4 脉冲种类 脉冲性磁场包括单脉冲、双脉冲或系列脉冲，单脉冲(＜1 赫兹)与双脉冲常用于神经科诊断，而系列脉冲亦称重复经颅磁刺激(repeated Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)［4］，对抑郁症和焦虑障碍有治疗作用。

1.5 参数 rTMS 有3 个磁场参数:一是强度，当rTMS 运动皮质的脉冲逐步增至对侧拇指出现抽搐时，作为激动个体运动区的最小磁量，定为运动阈值，用运动阈值磁量百分率表示磁场强度，百分率越大，强度越高。磁场强度过高能增加不良反应率(如头痛、头皮痛)，磁场泛化，可能影响不相关的脑区［5］，而磁场强度过低则疗效不足［2］，磁场强度应根据线圈到皮质的距离而调整，目的是使疗效最大化和不良反应最小化［2］;二是频率，＞1赫兹为高频，高频rTMS 能增加局部脑代谢，有激动效应，用于治疗抑郁症和创伤后应激障碍［6］，≤1 赫兹为低频，低频rTMS 能降低局部脑代谢［1，5］，有抑制效应，用于治疗惊恐障碍和广泛性焦虑症;三是脉冲数，每次治疗达1200～3000 个脉冲数。

1.6 作用部位和疗程 线圈安放的部位不同，激活的神经细胞群也不同，在运动皮质，从矢状旁侧水平将线圈前移5 厘米，就到了前额皮质［4］，刺激前额皮质能治疗抑郁症和焦虑障碍。rTMS 急性期治疗为每周5 次，共6 周(计30 次)，疗程不足则倾向疗效较差。

2 不良反应

rTMS 可见5 种不良反应。

2.2 头痛 rTMS 可增加5-羟色胺(5-HT)能，像服选择性5-HT 回收抑制剂一样引起头痛，头痛率10%，一般为轻度，持续几小时，服扑热息痛有效。

2.3 头皮痛 rTMS 刺激头皮肌肉，引起头皮肌肉抽搐，表现头皮痛，程度轻，限于治疗开始时。

2.4 噪音 rTMS 每次发出磁脉冲时有咔嗒声，为避免嗓音，病人做rTMS 时戴上耳塞或耳机。

2.5 诱发躁狂 高频rTMS 增加多巴胺能，可诱发躁狂，已有rTMS 诱发躁狂的报告［4］。

Lam 等(2008)再分析了1092 例病人，rTMS比假装治疗的不良反应撤药率略有增加(2%:1.5%)［7］，说明该治疗总体安全，耐受良好。

3 抗抑郁

3.1 机制和疗效

3.1.1 发生机制 重性抑郁症的左前额皮质兴奋不足，右前额皮质兴奋过强，证据是在左脑卒中病人比普通人的抑郁症率高得多，右脑卒中病人比普通人的躁狂症率高得多。影像研究证明，重性抑郁症的左前额皮质背外侧部活性较低，右前额皮质背外侧部活性较高［2］。

3.1.2 治疗机制 高频(10 赫兹)rTMS 左前额皮质背外侧部和低频(1 赫兹)rTMS 右前额皮质背外侧部能抗抑郁，重性抑郁症经rTMS 后，兴奋性过低的左前额皮质和兴奋性过高的右半球正常化［2］。最后，当10 赫兹rTMS 右前额皮质背外侧部时，增加右前额皮质兴奋性，出现心绪不良［2］。

3.1.3 增加有效率和缓解率 由企业发起的一项大型、多中心、双盲、单一治疗研究，搜集325 例不用药的中度难治性重性抑郁症病人，随机分配用rTMS 或假装治疗，使用运动阈值磁量的120%，频率10 赫兹，每次3000 个脉冲，每周5次，共6 周，可估价病人301 例，结果显著改善24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)分，增加Montgomery-Asberg 抑郁量表［MADRS］和HAMD-24评定的有效率和缓解率［4］。

3.1.4 对中度难治性抑郁有效 164 例既往用1种抗抑郁药无效的病人，用rTMS 的效量为0.83，但137 例用2～4 种药物无效的病人再用rTMS，则很少有效，故美国食品药品管理局(FDA)批准神经之星rTMS 仪治疗1 种抗抑郁药无效的重性抑郁症成人。

3.1.5 低频rTMS 右前额皮质 Klein 等(1999)给70 例抑郁症病人双盲随机分配用1 赫兹rTMS右前额皮质或假装治疗，治疗2 周发现，rTMS 组比假装治疗组有效(定义为HAMD 分值下降50%以上)率高(49%:25%)［2］。

3.2 影响疗效的因素

3.2.1 疗程不足则疗效较差 Lam 等(2008)再分析至少一种抗抑郁药难治的抑郁症病人，共24篇随机对照研究(1092 例病人)，多数研究只治疗1～2 周，仅5 篇研究治疗3 周以上，结果rTMS 比假装治疗中度增加有效率(25%:9%)和缓解率(17%:6%)，效量0.48，接近0.5 的中度效量，效量较低可能与疗程不足有关。Fitzgerald 等和0’Reardon 等报告，rTMS 治疗4～6 周以上优于治疗2～4 周的疗效，当rTMS 治疗延长至12 周时，有效率再增加20%［2］。一项再分析比较了近年和早年rTMS 前额区治疗抑郁症的研究，发现近年比早年的研究使用的rTMS 次数多(≥20 次:10次)，抗抑郁疗效好［8］。

3.2.2 磁量不影响效量 Schutter 等(2009)再分析了30 篇随机对照研究，1164 例重性抑郁症病人，平均49 岁，rTMS 组难治性抑郁症率为74%，假装治疗组该率为72%，结果发现，运动阈值磁量＜100%与100%～120%的效量无显著差异［9］。

3.2.3 疗效预测 Daskalakis 对60 例难治性抑郁症病人(54 例重性抑郁症，6 例双相抑郁症)用单脉冲rTMS 估价皮质兴奋性，结果发现，右半球兴奋性与症状严重度(由Beck 抑郁自评问卷和简明精神病量表评定)呈正相关，左运动皮质兴奋不足预示rTMS 疗效较差，特别是忧郁症状突出的病人［2］。

3.3 比较

3.3.1 比抗抑郁药 Demitrack 和Thase 最近综述发现，rTMS 治疗难治性抑郁症类似抗抑郁药和不典型抗精神病药强化的疗效［4］。美国FDA 最近表明，针对标准抗抑郁药治疗无效、不能耐受或除电抽搐治疗就没什么办法的难治性抑郁症，rTMS是一种可选疗法。目前，加拿大和以色列也接受rTMS 为难治性抑郁症的标准疗法［1］。

3.3.2 比电抽搐治疗 Grunhaus 等(2000)在40例重性抑郁症病人中比较了rTMS 和电抽搐治疗，发现纯抑郁症病人用rTMS 与电抽搐治疗效果相似［2］，而精神病性抑郁症病人用rTMS 比电抽搐治疗的效果差。

3.3.3 左侧高频与右侧低频 Fitzgerald 等(2003)给60 例难治性抑郁症病人双盲随机分配用高频(10 赫兹)rTMS 左前额皮质背外侧部、低频(1 赫兹)rTMS 右前额皮质背外侧部或假装治疗，每组20 例，这些病人对多种抗抑郁药(5.7 ±3.4)无效，治疗4 周，两个活性组的MADRS 分比较前改善(48.0 ±17.9)%，比假装治疗组为优［2］。

4 抗焦虑障碍

Berkowitz 等(2007)提出，惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)和恐怖症的右前额皮质活性低下，杏仁核/边缘系统活性亢进，理论上讲，高频rTMS 右前额皮质增加其代谢，对惊恐障碍、PTSD和恐怖症有效。相反，广泛性焦虑症和强迫症的右前额皮质功能亢进，低频rTMS 右前额皮质抑制其代谢，对广泛性焦虑症和强迫症有效［1］。

4.1 惊恐障碍

4.1.1 惊恐发作机制 Le Doux 等(1988)和Davis(1992)用以杏仁核为核心的神经环路解释“内在的害怕反应”。具体是输入的感觉刺激经丘脑前额传至杏仁核外侧核，由杏仁核外侧核传至杏仁核中央核，中央核刺激下丘脑外侧部，激活交感神经系统;刺激室旁核，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴;刺激中脑导水管周围灰质，引起极冷感;刺激蓝斑，提高学习能力、血压和心率;刺激旁臂核，引起呼吸困难;刺激桥体尾部网状核，提高躯体反射［1］。

惊恐障碍病人的杏仁核把增加二氧化碳和乳酸看作窒息的征兆，引起过度通气，过度通气引起低碳酸血症，低碳酸血症增加外周感觉和运动神经元的兴奋性，抑制中枢的γ-氨基丁酸神经元，引起皮质脱抑制［1］，增加Na+通道的传导，增加皮质兴奋性。

4.1.2 期待性焦虑机制 惊恐发作的体验在海马留下记忆，当后来回到惊恐发作场景或跑步后心率加快时，会联想到上次的惊恐发作，或仅仅是回想起上次的惊恐发作，就能刺激杏仁核，引发期待性焦虑，杏仁核的激动能抑制前额皮质内侧部/眶部，引起病人恐怖性回避相应环境或活动［1］。

4.1.3 低频rTMS 有效 Mantovani 等(2007)尝试性研究报告，6 例惊恐障碍共患抑郁症的病人用1 赫兹rTMS 右前皮质背外侧部，治疗2 周，5例惊恐症状改善，这种改善持续6 个月［1］。

4.1.4 难治性病人无效 Prasko 等(2007)给15例5-HT 回收抑制剂难治性惊恐障碍病人添加1赫兹rTMS 或假装治疗，使用运动阈值磁量的110%，治疗10 周，两组疗效无显著差异［1］。

理论上讲，是高频rTMS 右前额皮质治疗惊恐障碍，而实际上，用的是低频rTMS 右前额皮质治疗惊恐发作，理论与实践不一致。有可能是低频rTMS 的磁量较大，泛化抑制了右前额皮质后下方的杏仁核，从而改善惊恐发作。

4.2 PTSD

4.2.1 神经成像 Freeman 等(1998)用质子核磁光谱调查表明，PTSD 病人的右半球N-乙酰-L-天门冬氨酸比肌酸酐的比率比左半球低，比对照组也低［1］;正电子发射扫描和功能性核磁共振研究提示，PTSD 病人的杏仁核功能亢进。

4.2.2 病理生理 前额皮质内侧(特别是扣带皮质前部)经γ-氨基丁酸中间神经元抑制杏仁核活性，促进害怕消退。当前额皮质内侧或γ-氨基丁酸中间神经元功能减退时，杏仁核谷氨酸神经元脱抑制性兴奋，引起自律性唤醒，夸大焦虑反应，谷氨酸的兴奋性中毒导致长期作用电位，创伤性回忆久久不能消退［1］。

4.2.3 高频刺激 Cohen 等(2004)最近做了一项双盲随机、假装治疗对照研究，给24 例PTSD 病人用1 赫兹、10 赫兹rTMS 右前额皮质背外侧部或假装治疗，每天1 次，2 周10 次，结果发现，10赫兹比1 赫兹rTMS 或假装治疗明显改善PTSD核心症状(反复体验、回避)［1］。

4.3 社交恐怖症 新颖性探索与皮质静止期持续时间(皮质抑制的指标)呈正相关，社交恐怖症病人的新颖性探索比正常对照者低，提示其皮质抑制功能低，兴奋性高。理论上讲，低频rTMS 抑制皮质兴奋，治疗社交恐怖症有效，但实际缺乏相应资料。

4.4 广泛性焦虑症 功能性核磁共振对广泛性焦虑症的研究指出，对不确定性有重度焦虑反应的病人激活额叶或边缘区，而仅有轻度焦虑反应的病人失活额叶和边缘区。一个开放标签初步研究给10 例广泛性焦虑症病人用低频rTMS 前额皮质，使用运动阈值磁量的90%，显著改善焦虑症状［1］。

4.5 抗强迫

4.5.1 δ 暴发性经颅磁刺激 最近，Huang 等开发了一种50 赫兹低强度的δ 暴发性经颅磁刺激。当持续性δ 暴发性刺激时，抑制运动皮质兴奋;当间歇性δ 暴发性刺激时，提高运动皮质兴奋。

4.5.2 治疗机制 强迫症的右前额皮质功能亢进，持续性δ 暴发性刺激抑制右前额皮质，改善强迫;抑郁症的左前额皮质功能低下，间歇性δ 暴发性刺激激动左前额皮质，改善抑郁［10］。

4.5.3 病例报告 Wu 等报告1 例难治性强迫症共患重性抑郁症的病人，用δ 暴发性刺激强化治疗有戏剧性改善。

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