FOLFOX4方案联合西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效观察

史 攀 张千山

安徽省太和县中医院肿瘤内科，安徽省太和县236600

结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其发病率居于世界恶性肿瘤第3位，且在初诊阶段已有25%左右的患者出现潜在转移，在结直肠癌的整个进程中也会有近50%的患者发生转移[1]。对晚期结直肠癌进行治疗的方案主要为FOLFOX4，但因肿瘤已产生了耐药性，并且化疗会产生严重不良反应，通常治疗效果不理想或者失败。西妥昔单抗是人鼠嵌合性IgG1型单克隆抗体，其作用靶点为皮生长因子受体（EGFR），能逆转肿瘤细胞对细胞毒类药物的抗药性而达到抑制肿瘤进展的目的。2009年3月—2012年3月期间，该院共收治32例转移性结直肠癌患者，并采取单用FOLFOX4和FOLFOX4联合西妥昔单抗两种方法为患者进行治疗，旨在探讨FOLFOX4方案联合西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的疗效和不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集该院收治的32例转移性结直肠癌患者资料，其中男24例，女 8例，年龄范围为 38～73岁，平均年龄为（54.7±5.6）岁，直肠癌7例，结肠癌25例，病理分型为：高分化腺癌、中-高分化腺癌、中分化腺癌、低-中分化腺癌和低分化腺癌例数分别为3例、4例、18例、6例、1例。在确诊时出现远处转移的患者22例，在原发病灶切除术后发生远处转移的患者有10例，其中单个器官发生远处转移的有29例，其余3例为2个及以上器官发生远处转移。该研究所有患者的K-Ras基因均为野生型，有可进行客观评估疗效的CT肿瘤病灶，治疗前所有患者行常规检查如心电图、血、尿、大便等，全部正常，肝肾功能比正常值低1.5倍左右，重要器官没有出现严重损害，并没有化疗禁忌证。对患者进行KPS评分，结果均≥70分，患者预计生存期3个月及以上。将32例患者随机分为对照组和观察组2组，每组各16例，组间性别、年龄、KPS评分、预计生存期等方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2方法

对照组采用FOLFOX4治疗方案，即奥沙利铂85 mg/m2静滴2 h，d1；左亚叶酸钙 200 mg/m2、氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2静滴2 h，d1、d2；5-FU 600 mg/m2持续静脉泵入 22 h，d1、d2。以 2 周为1个化疗周期。对患者进行化疗的总时间均低于12周期，平均进行8个周期。化疗时，上、下午各为患者应用托烷司琼 4 mg（静滴）。观察组在对照组基础上，增加西妥昔单抗。在为患者应用西妥昔单抗前30 min，对患者常规静滴西米替丁0.4 g、苯海拉明肌注20 mg、地塞米松静滴5～10 mg。然后按照500 mg/m2的剂量标准为患者持续静滴西妥昔单抗2 h，静滴1次/周，使用次数最少者6次，使用次数最多者12次，平均使用10次。

表1 对照组和观察组患者的一般情况比较

1.3 疗效及不良反应

每周对2组患者进行肝肾功能、心电图及血常规检查，每3～4周进行胸部、盆腔、腹部CT检查以及进行浅表淋巴结超声检查，甚者需对对患者行全身的骨扫描、MRI、PET-CT扫描。参照WHO制定的实体瘤疗效评定标准，对患者疗效进行评价，评价结果分疾病疾病进展（PD）、稳定（SD）、部分缓解（PR）及全部缓解（CR），总有效率（RR）=（CR+PR）/总数×100%，总控制率（DCR）=(CR+PR+SD)/总数×100%。对患者进行4个周期的化疗后评价疗效，若患者被评为PD，则停止为其化疗。化疗期间，患者所出现的不良反应按照WHO抗癌药物不良反应分度标准分为0～4级5个档次。

1.4 统计方法

采用SPSS14.0统计软件对数据进行分析，计量资料采用t检验，计数资料应用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效

评价两组患者近期疗效，结果显示对照组3例PR，7例SD，6例 PD，RR为 18.75%，DCR为 62.5%；观察组 11例 PR，4例SD，1例PD，RR为68.75%，DCR为93.75%。经统计分析，两组患者的RR、DCR差异有统计学意义（P<0.05），观察组效果明显优于对照组。

2.2 不良反应

患者所出现的不良反应主要有脱发、恶心呕吐、骨髓抑制、神经毒性、痤疮样皮疹以及肝功能损害等。两组患者的毒副反应较轻，主要为1～2级，个别3～4级，后经对症处理，均未对化疗治疗产生影响，其中对照组中有1例发生痤疮样皮疹，发生率为6.25%，观察组中有6例发生，发生率为37.5%，明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），观察组其它不良反应虽然高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 对照组和观察组患者的不良反应比较（例）

3 讨论

转移性结直肠癌疾病临床仍以化疗治疗为主。奥沙利铂联合5-FU、亚叶酸钙的FOLFOX4化疗方案已广泛作为临床一线治疗晚期结直肠癌的方案，然而，在实际应用中，由于个体差异和毒副反应的发生，影响了具体疗效，甚至出现化疗失败。

EGFR是人表皮受体（HER）的重要成员，信号通路对细胞的分化、增殖、血管生成、迁移和凋亡进行调控，因此，最适合将其作为临床治疗肿瘤的靶点[2]。西妥昔单抗是一种针对EGFR的IgG1型单克隆抗体，可竞争性抑制EGFR与内源性配体的结合而导致受体相关激酶的磷酸化作用的阻断，使细胞的生长抑制，并诱导其凋亡而达到使肿瘤细胞分化、增殖、血管生成、迁移、侵袭受到抑制的目的，进一步杀死肿瘤细胞[3-4]。另外，临床研究发现西妥昔单抗还能够增强药物的抗肿瘤作用，恢复耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感性，提高放疗效果[5]。

该研究发现，FOLFOX4方案联合西妥昔单抗能够逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，提高患者的疗效，其中观察组患者的RR为68.75%，DCR为93.75%，均明显高于对照组的18.75%和62.5%。在不良反应方面患者主要表现为痤疮样皮疹、脱发和骨髓抑制等，其中应用西妥昔单抗的典型反应为痤疮样皮疹，多发生于患者用药后的前3周，发生部位主要为颜面部，且患者痤疮样皮疹越严重，其治疗效果越好。该研究发现，观察组患者中有6例（37.5%）发生痤疮样皮疹不良反应，明显高于对照组的1例（6.25%）。

[1] 徐晓辉,马锐,李琳琳,等.西妥昔单抗联合FOLFOX4方案治疗转移性结直肠癌临床观察[J].肿瘤研究与临床,2009(10):695-696.

[2] 魏阳,周行,谢华,等.西妥昔单抗联合FOLFOX4与单用FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌临床疗效观察[J].当代医学,2010,16(16):6-8.

[3] 王方,王山川.西妥昔单抗联合FOLFOX4方案治疗转移性结直肠癌的临床观察[J].中国药物与临床,2011,11(6):716-718.

[4] 茅慧,石燕,戴广海.西妥昔单抗联合FOLFOX4方案一线治疗转移性结直肠癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2012,17(4):356-359.

[5] 马冬,董秋美.西妥昔单抗联合FOLFOX4方案在转移性结直肠癌一线治疗的疗效预测[J].循证医学,2009,27(5):663－671.