恶性胰岛细胞瘤23例诊治分析

王颖倩，王先令，吕朝晖，窦京涛，巴建明，杜 锦，谷伟军，杨国庆，杨丽娟，陆菊明，母义明

解放军总医院 内分泌科，北京 100853

胰岛细胞瘤包括胰岛素瘤、无功能胰岛细胞瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤、血管活性肠肽瘤及生长抑素瘤。胰岛素瘤虽然恶性率最低(约10%)，但在胰岛细胞瘤中发病率最高(约80%)。无功能胰岛细胞瘤占全部胰岛细胞瘤的15%~20%，但几乎全是恶性(80%~100%)。故恶性胰岛细胞瘤中主要为恶性胰岛素瘤(功能性)及恶性无功能胰岛细胞瘤。本院1993-2012年共收治恶性胰岛细胞瘤23例，现回顾分析如下。

资料和方法

1 资料 病例选自1993-2012年我院经手术或穿刺病理证实的恶性胰岛细胞瘤共23例。其中包括6例恶性胰岛素瘤及17例恶性无功能胰岛细胞瘤。恶性胰岛素瘤占全部患者的26%，2例男性，4例女性，年龄19~58(38±13.7)岁。恶性无功能胰岛细胞瘤占全部患者的74%，7例男性，10例女性，年龄19~68(43.5±13.3)岁。

2 方法 分析患者临床表现，定性、定位诊断，治疗及手术前后临床及生化指标变化。

结 果

1 一般资料 经手术或穿刺病理证实的恶性胰岛细胞瘤共23例，我院同时期收治胰岛细胞瘤249例，恶性病变占9.2%。患者临床表现，胰岛素释放指数，肿瘤大小、数目、部位、转移及治疗情况见表1。

表1 患者临床表现，肿瘤大小、数目、部位、转移及治疗Tab. 1 Clinical manifestations of patients and size, number,location, metastasis and treatment of the tumor(n, %)

2 临床特点 6例恶性胰岛素瘤全部表现为Whipple三联征或低血糖昏迷；17例恶性无功能胰岛细胞瘤中查体发现肝脏或胰腺占位7例，腹痛、后背痛4例，腹部不适、腹泻3例，腹部包块2例，无痛性黄疸1例。

3 影像学诊断 所有患者术前均应用2种或2种以上影像学诊断。术前定位方式主要为超声、CT、MRI、选择性动脉造影(digital selective arteriography，DSA)、内镜超声、胰腺超声造影、胰腺超声内镜。其中7例行DSA检查，均检出肿瘤，检出率为100%。术前影像诊断方式见表2。

4 手术治疗及预后 6例恶性胰岛素瘤患者中3例行手术治疗，患者术前血糖水平分别为2.7 mmol/L、2.2 mmol/L、1.5 mmol/L，术后血糖水平分别上升至8.0 mmol/L、3.8 mmol/L、5.3 mmol/L。17例恶性无功能胰岛细胞瘤中12例行手术治疗，术后患者腹痛、腹泻及梗阻症状改善，黄疸消退。3例恶性无功能胰岛细胞瘤患者行卡培他滨+顺铂方案、卡培他滨+吉西他滨方案及足叶乙甙+顺铂方案，症状均有一定程度改善。

表2 多种术前定位方法Tab. 2 Localization methods of tumor before operation(n)

讨 论

本文23例中恶性无功能胰岛细胞瘤(17例)比恶性胰岛素瘤(6例)更常见。6例恶性胰岛素瘤均表现为Whipple三联征或低血糖昏迷症状，胰岛素释放指数为2.323±0.922(＞0.3)。17例恶性无功能胰岛细胞瘤患者主要为腹痛、腹部不适、腹泻、腹部包块等非特异性临床表现。若肿瘤压迫周围脏器、神经，亦可出现黄疸、腰背痛、门脉高压、脾肿大、急性胰腺炎及上消化道梗阻症状。瘤体本身破裂或肿瘤侵犯胰周大血管、十二指肠肠壁等可引发致命性大出血[1]。文献报道95%以上的胰岛素瘤位于胰腺内，以体尾部多见，位于胰腺头部者占约20%；5%位于十二指肠、肝门及胰腺附近，称为异位胰岛素瘤。本文6例恶性胰岛素瘤全部为位于胰腺体尾部的单发肿瘤；17例恶性无功能胰岛细胞瘤中88.2%单发，64.7%位于胰腺体尾部。

本文恶性无功能胰岛细胞瘤平均直径6.2 cm，应用超声、CT即可检出大部分患者的病变；而恶性胰岛素瘤平均直径2.1 cm，除超声、CT外，还应用DSA、内镜超声、胰腺超声造影、胰腺超声内镜等方式定位。由于胰岛素瘤中生长抑素受体亚型2和5表达较少，奥曲肽扫描(SRS)对于胰岛素瘤的诊断价值小于其他内分泌肿瘤。本文有1例恶性胰岛素瘤患者行SRS，未发现阳性。术前侵入性检查方法中，DSA最常用。本文7例患者行DSA，均检出病变，检出率为100%。由于肿瘤富血供，DSA中显示出丰富的肿瘤内血管，其定位诊断率高于CT，并同时提供肿瘤血供情况，对手术治疗有重要参考价值。DSA表现为肿瘤供血动脉增粗，可见走行紊乱的肿瘤血管及环状包绕肿瘤的供血动脉；肿瘤染色程度因血供丰富程度而异，出现在动脉晚期，并延续到静脉期，表现为圆形或卵圆形均质染色灶，周边光整。

单从形态学上难以区分胰岛细胞瘤良恶性，只有肿瘤转移(常常是局部淋巴结和肝脏首先受累)才诊断恶性。一般将胰岛细胞瘤分为良性、可疑恶性及恶性三类：1)良性：瘤细胞大小形态和排列结构与功能性胰岛细胞相似，可有轻度核异形，但无核分裂相及被膜血管侵犯征象；2)可疑恶性：瘤细胞的异形性核分裂相多，瘤细胞侵犯被膜、血管、神经等，但无胰腺外组织器官侵犯；3)恶性：周围淋巴结，门静脉及肝内有转移或胰外器官组织受侵。然而对于无功能胰岛细胞瘤而言，由于其大多为恶性，即使缺乏淋巴、血管或神经浸润，也不能排除潜在恶性行为，不管有无远处器官的转移，肿瘤的局部生长不能被控制。如按是否有转移作为判断无功能胰岛细胞瘤良、恶性的唯一标准，将可能延误部分患者最佳治疗时机，故将镜下肿瘤内神经、血管及包膜侵犯作为恶性诊断标准更为恰当[2]。

手术切除是治疗首选，尽可能完整切除原发灶，并同时切除孤立的或集中的肝转移灶[3]。对于手术无法完全切除的病例，减瘤手术仍然能够改善症状、提高患者的生存率。本文3例恶性胰岛素瘤及12例恶性无功能胰岛细胞瘤行手术治疗后，低血糖症状及腹痛、腹泻、黄疸等均有明显改善。若已失去手术机会，常应用肝动脉灌注化疗或栓塞(TACP/TACE)疗法，亦可在一定程度上改善患者症状[4]。House等[5]报道行根治性手术者平均生存78个月，而无法手术切除者仅17个月；Starke等[6]报道伴肝转移者姑息性手术后平均生存时间为2.6年(1.6~9.7年)。

神经内分泌恶性肿瘤对化疗不敏感，但恶性胰岛细胞瘤对化疗反应相对较好。目前推荐一线化疗方案为链脲霉素。但国外有文献报道卡培他滨+替莫唑胺的反应率、生存率均优于链脲霉素，为转移性胰腺内分泌肿瘤的一线化疗方案[7]。本文2例恶性无功能胰岛细胞瘤应用卡培他滨方案，症状均有一定程度改善。

对于恶性胰岛素瘤中难治性低血糖的控制，二氮嗪可作为首选药物。本文中的2例恶性胰岛素瘤患者分别服用二氮嗪150 mg/d和300 mg/d使低血糖症状得到控制，服用二氮嗪300 mg/d患者出现水钠潴留和多毛等不良反应。从而认为：手术无法治愈或不适合手术的恶性胰岛细胞瘤伴远处转移患者，二氮嗪是首选治疗方法[8]。近年来，舒尼替尼、依维莫司等靶向药物及贝伐单抗等免疫治疗应用逐渐广泛[9-10]。此外依维莫司、雷帕霉素及放射性物质锶-89、镥-177、钇-90可用于难治性低血糖的控制。

总之，恶性胰岛细胞瘤主要表现为低血糖症状或肿瘤压迫所致的各种梗阻症状；术前应用多种影像学方法定位，其中由于DSA无创、简便且检出率较高的特点，目前应用广泛；治疗上采取以手术为主，联合化疗栓塞、射频消融、微波消融、全身化疗、药物等综合治疗，有利于延长患者生存期，提高生活质量。

1 Yazawa N， Imaizumi T， Okada K， et al. Nonfunctioning pancreatic endocrine tumor with extension into the main pancreatic duct： report of a case［J］. Surg Today， 2011， 41（5）： 737-740.

2 Varas M， Gornals J， Prieto JL， et al. Diagnostic protocol for pancreatic neuroendocrine tumors（PNETs）［J］. Rev Esp Enferm Dig， 2012， 104（1）：29-32.

3 刘荣，赵国栋，胡明根，等．腹腔镜胰体尾切除临床应用附23例报告［J］.军医进修学院学报，2011，32（2）：103-105，108．

4 Ellison TA， Edil BH. The current management of pancreatic neuroendocrine tumors［J］. Adv Surg， 2012， 46：283-296.

5 House MG， Cameron JL， Lillemoe KD， et al. Differences in survival for patients with resectable versus unresectable metastases from pancreatic islet cell Cancer［J］. J Gastrointest Surg， 2006， 10（1）：138-145.

6 Starke A， Saddig C， Mansfeld L， et al. Malignant metastatic insulinoma-postoperative treatment and follow-up［J］. World J Surg， 2005， 29（6）： 789-793.

7 Strosberg JR， Fine RL， Choi J， et al. First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcinomas［J］. Cancer， 2011， 117（2）： 268-275.

8 谷伟军，杨国庆，窦京涛，等.二氮嗪治疗恶性胰岛β细胞瘤伴肝转移2例并文献复习［J］. 解放军医学杂志，2010，35（5）：517-520.

9 Raymond E， Dahan L， Raoul JL， et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors［J］. N Engl J Med，2011， 364（6）：501-513.

10 de Herder WW， van Schaik E， Kwekkeboom D， et al. New therapeutic options for metastatic malignant insulinomas［J］. Clin Endocrinol （Oxf）， 2011， 75（3）： 277-284.