(Z)-N-(2-氟乙烯基)-邻苯二甲酰亚胺的合成*

葛贵溪，徐邹峰，肖 勋

(中国科学院成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

西他沙星［1］是日本三共株式会社于1992年开发的新型喹诺酮类抗菌素，对于革兰阳性菌与革兰阴性菌都具有很高的抗菌活性且对人体副作用很低，其优良的药学活性主要因其结构的特殊性。(1R，2S)-氟代环丙胺(Ⅰ，Chart 1)是合成西他沙星的关键中间体，Ⅰ的引入使西他沙星对于细菌酶的选择性提高，还减少了喹诺酮类药物神经毒性。

Chart 1

目前合成.Ⅰ的主要方法是通过二碘氟甲烷与二乙基锌得到氟卡宾后再与烯烃反应得Ⅰ［2］，其缺点在于该方法中所用原料二碘氟甲烷不仅价格昂贵，且制备时使用有毒原料导致环境污染［3］;由于成环反应有两个手性中心四个异构体，目标构型产物的选择性不高，需要经过两次拆分才能得到Ⅰ［4］。因此寻找新的Ⅰ的合成方法，对西他沙星的全合成有重要意义。

通过合成分析设想，我们认为，如果先合成顺式氟胺烯烃再与卡宾反应就可以不用氟卡宾合成目标顺式产物，只需经过一次拆分就能够得到Ⅰ。但原料氟胺烯烃的合成未见文献报道。本文用两种方法合成了顺式氟胺烯烃——(Z)-N-(2-氟乙烯基)-邻苯二甲酰亚胺(3)，其结构经1H NMR表征。方法一:氟溴乙醇(1)与邻苯二甲酰亚胺通过光延反应制得N-(2-氟-2-溴乙基)-邻苯二甲酰亚胺(2);2 用 DBU{1，8-二氮杂环-双环［5.4.0］-7-十一烯}在无水THF存在下消除溴得到3(Scheme 1)。方法二:1与对硝基苯磺酰氯反应得到对硝基苯磺酸氟溴乙醇酯(5);5用邻苯二甲酰亚胺在弱碱碳酸钾的条件下取代对硝基苯磺酸基得到2;2再经过消除反应得3(Scheme 2)。

Scheme 1

Scheme 2

.3为新化合物，其合成为西他沙星的关键中间体Ⅰ的合成提供新的思路。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

邻苯二甲酰亚胺，国药集团化学试剂有限公司;三苯基膦，上海三位实业有限公司;偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，安耐吉化学公司;DBU，Aldrich公司;无水四氢呋喃，N2保护下加钠回流除水(二苯甲酮为指示剂，变蓝后收集使用);其余所用试剂均为分析纯。

1.2 方法一合成3

(1)1的合成

在反应瓶中加入氟溴乙酸甲酯1.53 g(10 mmol)和甲醇20 mL，冰水浴冷却，搅拌下分批加入硼氢化钠756.8 mg(20 mmol)，加毕(10 min)，反应1 h;于室温反应2 h。加入冰水(10 mL)淬灭反应，用盐酸调至pH呈中性，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂得无色透明液体1 1.1 g，收率88.01%(不纯化直接用于下一步反应)。

(2)2的合成

氮气保护，冰水浴冷却，向反应瓶中依次加入THF 30 mL，邻苯二甲酰亚胺 1.54 g(10.49 mmol)，三苯基膦 2.75 g(10.49 mmol)及 DIAD 2.12 g(10.49 mmol)，搅拌下于 10 min 内滴加 1 1.5 g(10.49 mmol)，滴毕，于室温反应 2 h。用水(20 mL)淬灭反应，旋蒸除去大部分THF，残余物用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用硫酸镁干燥，旋蒸除溶后经硅胶柱色谱［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=15∶1］纯化得淡黄色固体 2 1.98 g，产率 69.3%;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，7.79(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，6.68(ddd，J=50.9 Hz，7.7 Hz，3.9 Hz，1H)，4.33(m，2H)。

(3)3的合成

在反应瓶中依次加入THF 20 mL，2 0.70 g(2.57 mmol)及 DBU 1.18 g(7.72 mmol)，搅拌下回流反应2 h。加水(20 mL)淬灭反应，旋蒸除去大部分THF后用硫酸镁干燥，经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=20∶1)纯化得白色固体3 0.38 g，产率77.26%;1H NMR δ:7.72～7.92(m，4H)，6.72(dd，J=76.1 Hz，3.8 Hz，1H)，5.88(dd，J=32.6 Hz，3.8Hz，1H)。

1.3 方法二合成3

(1)5的合成

在反应瓶中依次加入二氯甲烷(DCM)30 mL，1 0.78 g(6.05mmol)及三乙胺1.86 g(18.15 mmol)，搅拌下滴加对硝基苯磺酰氯(4)1.35 g(6.05 mmol)的 DCM(10 mL)溶液，滴毕，于室温反应过夜。用稀盐酸调至pH呈中性，用DCM(3×5 mL)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥后经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=40∶1)纯化得白色固体5 1.1 g，产率 85.6%;1H NMR δ:8.44(d，J=8.7 Hz，2H)，8.15(d，J=8.7 Hz，2H)，6.49(m，1H)，4.50(m，2H)。

(2)2的合成

在反应瓶加入加入依次无水DMF 20 mL，5 1.0 g(3.05 mmol)，邻苯二甲酰亚胺448 mg(3.05 mmol)及碳酸钾 852 mg(6.10 mmol)，搅拌下于60℃反应10 h。用氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(5×10 mL)萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥后经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=15∶1)纯化得淡黄色固体 2 330 mg，产率 39.8%;1H NMR(DMSO-d6)δ:7.92(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，7.79(dd，J=5.5 Hz，3.0 Hz，2H)，6.68(ddd，J=50.9 Hz，7.7 Hz，3.9 Hz，1H)，4.33(m，2H)。

(3)3的合成

用1.2(3)方法合成3，cis/trans=15/1。

2 结果与讨论

用两种方法合成了未见文献报道的烯烃——(Z)-N-(2-氟-乙烯基)-邻苯二甲酰亚胺(3)。

方法一的副产物处理较为困难，但总产率较高(47.3%);方法二不仅反应时间较长，也易产生消除产物6(Chart 2)。

Chart 2

在方法二中，分别用对硝基苯磺酰氯，苯磺酰氯，对甲基苯磺酰氯对1进行保护，但在随后的取代反应中发现用对硝基苯磺酰氯效果较好。

顺反烯烃的构型由其1H NMR中氢氟耦合常数和其单晶X-衍射证实结构判断，3的顺反烯烃的比例达70/30。

目前未见用氟烯胺合成Ⅰ的报道原因有二:一是氟胺烯烃的合成存在一定难度。二是氟烯烃上电子密度较低，Simmons-Smith反应关环比较困难，而用重氮甲烷合成三元环在工业生产中又比较危险。实验中，对3进行了关环反应，取得了较好的结果。

3 结论

本文避开了用价格昂贵且对环境污染较大的二碘氟甲烷合成了顺式氟代环丙胺，并且用(Z)-N-(2-氟-乙烯基)-邻苯二甲酰亚胺顺式烯烃进行了成环反应，只得到顺式产物，只需经过一次拆分，这种方法的工业应用前景比较广阔。对此工作将另文报道。

［1］ Shohgo Atarashi M I，Youichi Kimura.Fluorocyclopropyl quinolones.1.Synthesis and structure-activity relationships of l-(2-fluorocyclopropyl)-3-pyridonecarboxylic acid antibacterial agents［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1993，35:3444-3448.

［2］ 陈国彬，岳利剑.合成西他沙星的研究进展［J］.合成化学，2012，20(1):7-12.

［3］ Hine Jack R B.The hydrolysis and deuterium exchange of dibromofluoromethane and fluorodiiodomethane［J］.Journal of the American Chemical Society，1958，(80):819-822.

［4］ Akihiro Imura M I，Akihiko Miyadera.Resolution of cis-2-fluorocyclopropanecarboxylic acid by a microbial enantioselective hydrolysis［J］.Tetrahedron:Asymmetry，1998，9:3047-3052.