二氢嘧啶酮类化合物的无溶剂快速合成*

李 超，王玲婷，郭超伦，朱琰婷，王世范

(海南大学 海洋学院，海南 海口 570228)

二氢嘧啶酮类化合物具有广泛的生物活性［1］，常作为钙拮抗剂、降压剂和抗癌药物的先导物［2～4］，已成为生物活性杂环合成研究的热点之一。二氢嘧啶酮类化合物的常规合成是采用传统的Biginelli反应，在浓盐酸催化下，利用乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲缩合实现［5］，属于三组分缩合反应。传统的Biginelli反应存在反应时间长、产率低等缺点。为了提高产率和缩短反应时间，人们在催化剂和反应条件的选择方面进行了大量的研究，一些新的催化剂陆续被发现，如LaCl3［6］，FeCl3［7］，NiCl2·6H2O［8］，LiBr［9］，In-Br3［10］及浓 H2SO4［11］等。新的合成技术如固相合成［12］、微波技术［13］、超声技术［14］及离子液体溶剂法［15］等也先后应用到该反应中。这些新方法和新技术虽然在一定程度上改善了传统Biginelli反应的不足，但仍然存在反应温度高、反应时间长、后处理难、催化剂昂贵、或者对环境不友好等缺点。

作者在实验中发现，利用反应混合物和产物熔点的差异，用磷酸为催化剂，采用无溶剂合成方法，通过逐步增加反应温度，使反应温度升高到产物的熔点附近，可高产率地获得二氢嘧啶酮类化合物。为此，本文以磷酸为催化剂，在无溶剂条件下，通过芳香醛(1a～1e)，尿素(2)［或硫脲(3)］和乙酰乙酸乙酯的Biginelli缩合反应合成了10个二氢嘧啶酮类化合物 4a～4e或 5a～5e(Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR表征，并对反应条件进行了优化。在最佳反应条件［1 1 mmol，n(1)∶n(2或3)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0 ∶1.1 ∶1.0，于80 ℃反应15 min;于130 ℃反应25 min］下合成4和5的产率在80%～95%。

Scheme 1

与传统的Biginelli合成方法相比，该方法反应时间由18 h缩短至40 min，产率由20%～50%提高至80%～95%，同时还具有产物后处理简单、反应条件温和和对环境友好等优点，可望推广到对酸碱和温度敏感的醛类化合物的Biginelli缩合反应中。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X4型数字显微熔点仪(温度未校正);Bruker 400 MHz型超导核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);Thermo IS10型红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯，用前按标准方法纯化。

1.2 合成

(1)4和5的合成(以4a为例)

在反应瓶中加入苯甲醛(1a)0.1 mL(1 mmol)，2 0.07 g(1.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯 0.15 mL(1 mmol)及催化剂磷酸4滴(约0.128 mmol)，搅拌下于15 min内升温至80℃(固体全部熔化);继续升温至110℃，待有黄色固体产生后，升温至130℃反应25 min(TLC跟踪)。倾入水中充分搅拌，抽滤，滤饼用水洗至pH≈6，干燥后用乙醇重结晶得 6-甲基-4-苯基-2-氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(4a)。

用类似方法合成淡黄色固体4b～4e;用3替代2，用类似方法合成5a～5e。

4a:淡黄色固体，产率91%，m.p.235℃～237 ℃;1H NMR δ:1.08(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，CH3)，2.25(s，3H，CH3in Py)，3.96(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.15(s，1H，CH)，7.23～7.34(m，5H，ArH)，7.73(s，1H，NH)，9.18(s，1H，NH);IR ν:3 244，3 128，2 978，2 933，1 724，1 647，1 222，1 092，759 cm-1。

4b:白色固体，产率92%，m.p.218℃～220℃ ;1H NMR δ:0.99(t，J=8.0 Hz，3H，CH3)，2.30(s，3H，CH3in Py)，3.87(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.63(s，1H，CH)，7.24～ 7.41(m，4H，ArH)，7.68(s，1H，NH)，9.25(s，1H，NH);IR ν:3 245，3 096，2 963，2 928，1 703，1 643，1 223，1 082，757 cm-1。

4c(反应时间30 min):淡黄色固体，产率93%，m.p.249 ℃～251 ℃ ;1H NMR δ:1.02(t，J=4.0 Hz，8.0 Hz，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3in Py)，3.87(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.59(s，1H，CH)，7.31～ 7.43(m，3H，ArH)，7.76(s，1H，NH)，9.32(s，1H，NH);IR ν:3 338，3 180，2 985，2 910，1 694，1 587，1 190，1 107，689 cm-1。

4d(反应时间40 min):白色固体，产率80%，m.p.227 ℃～229 ℃ ;1H NMR δ:1.02(t，J=8.0 Hz，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3in Py)，3.89(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.46(s，1H，CH)，6.69～7.05(m，4H，ArH)，7.07(s，1H，NH)，9.07(s，1H，NH)，9.58(s，1H，OH);IR ν:3 421，3 233，2 985，2 938，1 693，1 588，1 186，1 091，760 cm-1。

4e:淡黄色固体，产率94%，m.p.233℃～234℃;1H NMR δ:1.08(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.78(s，3H，CH3in Py)，3.96(q，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.30(s，1H，CH)，7.64～8.13(m，4H，ArH)，8.15(s，1H，NH)，9.35(s，1H，NH);IR ν:3 330，3 102，2 964，2 819，1 708，1 526，1 223，1 088，689 cm-1。

5a:淡黄色固体，产率90%，m.p.204℃～206 ℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.15(t，J=4.0，8.0 Hz，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3in Py)，4.03(q，J=4.0 Hz，8.0 Hz，2H，CH2)，5.40(s，1H，CH)，7.26～7.33(m，5H，ArH)，7.35(s，1H，NH)，7.90(s，1H，NH);IR ν:3 328，3 174，2 982，2 896，1 671，1 573，1 196，1 117，762 cm-1。

5b:白色固体，产率90%，m.p.169℃～170℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.04(t，J=8.0Hz，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3in Py)，4.00(q，J=8.0 Hz，2H，CH2)，5.90(s，1H，CH)，7.21～7.26(m，4H，ArH)，7.38(s，1H，NH)，7.99(s，1H，NH);IR ν:3 235，3 190，2 984，2 900，1 712，1 653，1 199，1 096，733 cm-1。

5c(反应时间30 min):淡黄色固体，产率92%，m.p.180℃～182 ℃;1H NMR(CDCl3)δ:1.08(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.46(s，3H，CH3in Py)，4.02(q，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.85(s，1H，CH)，7.15～7.26(m，3H，ArH)，7.42(s，1H，NH)，7.91(s，1H，NH);IR ν:3 418，3 184，2 981，2 902，1 713，1 577，1 181，1 103，743 cm-1。

5d(反应时间40 min):白色固体，产率79%，m.p.212 ℃～213 ℃;1H NMR δ:1.09(t，J=12.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3in Py)，3.98(q，J=12.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.07(s，1H，CH)，6.70～7.04(m，4H，ArH)，9.41(s，1H，NH)，9.55(s，1H，NH)，10.23(s，1H，OH);IR ν:3 451，3 284，2 973，2 910，1 715，1 587，1 190，1 087，772 cm-1。

5e:淡黄色固体，产率91%，m.p.209℃～210 ℃;1H NMR δ:1.09(t，J=8.0 Hz，4.0 Hz，3H，CH3)，2.31(s，3H，CH3in Py)，4.02(q，J=8.0 Hz，4.0 Hz，2H，CH2)，5.45(s，1H，CH)，7.87～8.12(m，4H，ArH)，9.43(s，1H，NH)，9.85(s，1H，NH);IR ν:3 262，3 180，2 988，2 908，1 712，1 531，1 189，1 101，736 cm-1。

2结果与讨论

2.1 反应条件优化

(1)r［n(1)∶n(2或3)∶n(乙酰乙酸乙酯)］

Biginelli反应为三组分缩合反应，属于可逆反应。本文对该反应条件进行优化。1 1 mmol，其余反应条件同1.2，考察2或3的用量对反应的影响。实验结果表明，在n(1)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0∶1.0时，增加2或3的摩尔比可使反应收率提高，但过量则给后处理带来不便。从成本、后处理以及产率三个因素综合考虑，选择r=1.0 ∶1.1 ∶1.0。

(2)反应温度

通常的无溶剂固相合成是在惰性载体如Al2O3，SiO2等支持下进行。本文采用的无溶剂合成不需要惰性载体的支持，直接将反应混合物放置在一体，在磷酸催化下加热即可高产率地获得产物。反应原理是利用反应混合物的熔点低于生成物的熔点。开始时将1，2(或3)、乙酰乙酸乙酯和催化剂磷酸混和在一起，搅拌下逐步升温至80℃使其全部熔化，升温至110℃后变为均相反应。由于产物熔点高于150℃，部分产物逐步析出，随着温度升至130℃，反应混合物的液体越来越少，析出的产物越来越多，直至完全固化，表明反应已经完成。如果继续升高温度，则使生成的固体产物颜色加深，产率降低。因此，最佳反应温度为80℃～130℃。

(3)反应时间

将1，2(或3)，乙酰乙酸乙酯和催化剂磷酸混和在一起，从80℃开始加热约10 min固体反应物全部熔化呈均相，逐步升温至110℃均相反应开始，析出固体产物，继续升温至130℃反应20 min，反应物全部转变为黄色固体，TLC检测反应完全。整个反应约需40 min，过长的反应时间反而降低产率。最佳反应时间为40 min。

(4)催化剂的种类和用量

其他条件一定时，催化剂的种类和用量对该反应影响也很大。使用盐酸等低沸点挥发性的无机酸作为催化剂，反应不能发生。使用浓硫酸、浓硝酸、高氯酸等具有氧化性的无机酸作为催化剂，虽然也能够获得少量产物，但在高温下容易出现氧化副反应，降低产率，并使后处理困难。常以磷酸和多聚磷酸等无机酸作为催化剂，因多聚磷酸粘度大，操作繁琐，故以磷酸为佳。

磷酸的用量对反应产率有一定的影响。磷酸的用量过少，反应进行不完全;磷酸的用量过多，产生大量树脂状物质，使产率下降。实验结果表明，当1 1 mmol，r=1.0 ∶1.1 ∶1.0 时，磷酸的最佳用量为0.05 mL。

(5)苯环上取代基团

从实验结果可见，无论芳香环上取代基是供电子基团或吸电子基团，磷酸都具很好的催化作用。1的苯环上连接的取代基吸电子能力越强，就会使羰基碳原子上电子云密度下降得越多，反应活性也就越大。所以，当苯环上含有硝基、卤素等吸电子基时，反应较易进行;当苯环上含有给电子基，特别是羟基时，反应较难进行，从而降低产率，与理论预测一致。

综上所述，该反应的最佳反应条件为:1 1 mmol，n(1)∶n(2或3)∶n(乙酰乙酸乙酯)=1.0 ∶1.1 ∶1.0，于80 ℃反应15 min;于 130 ℃反应25 min，产率80%～95%。

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