国外循证临床实践指南制定的方法与经验

王波，詹思延

临床实践指南（clinical practice guidelines，CPGs）是针对特定临床情况系统制定的、帮助临床医师和患者做出恰当处理的指导意见或推荐建议[1]。采用循证方法制定临床实践指南已成为国际主流趋势与共识，循证临床实践指南的广泛应用也是过去十余年临床领域最实质性的改变之一[2]。本文通过介绍国外代表性循证临床实践指南制定的过程与方法，为国内指南制定提供经验和借鉴。

1 常见的国外循证临床实践指南来源

1.1 NICE指南 由英国国家医疗保健优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）组织制定。NICE的职责是提供疾病防治和促进健康的国家指南。截至2013年7月5日，NICE共制定、发布了174项循证临床实践指南；除临床实践指南外，NICE还发布了46项循证公共卫生指南（public health guidance）和291项技术评价（technology appraisals）[3]。

1.2 SIGN指南 由苏格兰学院间指南网络（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）制定，该组织的目标是通过制定全国性临床实践指南减少临床实践差异，最终改善医疗保健的质量。截至2013年7月5日，SIGN共制定、发布了132项循证临床实践指南[4]。

1.3 NGC指南 美国国立指南库（National Guideline Clearinghouse，NGC）由美国医疗保健研究与质量管理局（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）建立，其目的是系统收集临床指南，并摘录其重要信息形成指南概要（guideline summary），从而为临床医生、医疗服务提供者、医疗服务购买者、患者等提供客观具体的信息。NGC提供的指南信息包括：指南题目、指南范畴（目标人群，指南目的，关注的疾病、治疗与结局）、指南制定方法（收集证据方法、证据质量分级方法、建议制定方法）、指南的主要建议、指南实施工具、指南制定者等。NGC自身并不制定临床实践指南。截至2013年7月5日，NGC共包含2582项指南概要[5]。

2 国外循证临床实践指南制定的过程

NICE、SIGN被公认为循证临床实践指南制定的权威机构，均采纳了循证的、严格的临床实践指南制定方法。本文中，我们以NICE指南制定的过程和方法为例进行介绍[6]。

NICE指南制定的流程如下：①NICE下属的临床实践中心（the Centre for Clinical Practice，CCP）委托一个国家合作中心（National Collaborating Centre，NCC）负责某项临床实践指南的制定；②NCC成立指南制定小组（guideline development group，GDG），GDG确定指南范畴和需要开展系统综述的问题，开展系统综述并对系统综述获得的证据进行讨论，制定指南建议；③以上流程中均有利益攸关者（stakeholders）的参与；④最终由NICE发布指南。

具体方法包括下列9个步骤：

步骤1 确定指南范畴 ①确定指南范畴（scope of guideline）是制定NICE指南的第一步，指南范畴能够界定指南关注的临床问题（clinical issues）范围，为指南制定工作提供框架。②指南范畴包括指南关注的疾病、患者群体、不同类型的干预与治疗措施、主要结局，以及指南针对的医疗机构。③在主要结局方面，NICE指南范畴尤其重视对健康相关生命质量（health-related quality of life）和治疗措施有害效应（adverse effects）的关注。④利益攸关者指南范畴研讨会（the stakeholder scoping workshop）能够确保利益攸关者的意见获得考虑，从而有利于指南范畴的相关性与合理性。

步骤2 建立指南制定小组 ①指南制定小组（guideline development group，GDG）应当是多学科的，包括系统综述方法学专家、信息检索专家（information specialist）、卫生经济学专家、所评价领域的医学专家、患者及其照顾者。通常由（13～15）人组成。②确定GDG成员前必须考虑潜在的利益冲突，所有GDG成员都必须声明其利益关系，并且所有成员的利益声明都将与最终的指南一起公布。③所评价领域的医学专家应接受系统综述方法学和卫生经济学相关的培训，患者及家属应接受卫生经济学、严格评价和建议制定等方面的培训。④多数情况下GDG通过非正式的专家共识（consensus）达成决定（如系统综述问题的确定、证据的解释、建议的制定等），少数情况下使用正式的专家共识法，如特尔菲法（delphi technique）、名义群体法（nominal-group technique）。

步骤3 形成系统综述问题 ①对于1项临床实践指南，通常形成（15～20）个系统综述问题（review question）。②系统综述问题源于指南范畴中的临床问题，且更为具体。③常见的系统综述问题包括3类：干预问题、诊断问题和预后问题，其中以干预问题最常见。④使用PICO法形成结构化的系统综述问题。对于干预问题，PICO即患者（patients）、干预（interventions）、对照（comparisons）和结局（outcomes）；对于诊断问题和预后问题，PICO法同样适用，只是“干预”分别代表“指标试验”（index test）和“预后因素”（prognostic factor）。⑤形成系统综述问题时应考虑患者体验，应考虑到对患者重要的结局（patientimportant outcomes）。⑥使用PICO法制定研究的纳入/排除标准（inclusion/exclusion criteria），即研究设计类型、患者类型、干预类型、对照类型和结局类型。

步骤4 检索文献 ①文献检索应当是完整、透明和可重复的。②检索渠道包括电子数据库和其他渠道。电子数据库中，核心数据库包括Medline、EMBASE和Cochrane Library；专题数据库（subject-specific databases）包括AMED（Allied and Complementary Medicine Database）、the Campbell Collaboration Library of Systematic Reviews、CINAHL（Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature）、ERIC（Education Resources Information Center）、PEDro（Physiotherapy Evidence Database）和PsycINFO等，还包括临床试验注册库（如WHO ICTRP、ClinicalTrials.gov等）、引文检索（Science Citation Index）、会议文摘（Conference Papers Index）、灰色文献等。③由信息检索专家制定全面的检索策略，检索词通常应包括主题词和自由词。④还应包括卫生经济学证据检索，主要数据库包括NHS EED（NHS Economic Evaluation Database）、HEED（Health Economic Evaluations Database）和HTA（Health Technology Assessment Database）。⑤所有的检索渠道、检索策略、检索时间、检索结果均应记录，并在最终指南中进行报告。

步骤5 纳入研究和提取数据 ①对于文献检索获得的题录（citations），首先通过阅读题目和摘要排除不相关的研究，之后按照纳入/排除标准进一步筛选合格的研究（必要时阅读全文）。②研究纳入由1人实施，存在疑问时通过与GDG其他成员讨论解决；纳入完成后，从检索结果中随机抽取部分题录，由另外1人再次进行研究纳入，通过比较双人纳入的结果评价研究纳入的质量，从而减少错误和偏倚。③采用标准模板进行数据提取。

步骤6 评价研究质量 ①研究质量评价由1人实施；为减少错误和偏倚，随机抽取部分研究并由2人独立评价研究质量，通过GDG全体成员讨论解决不一致。②不同类型研究其质量评价方法也不同（表1）。③研究质量可能在不同结局上存在差异，应分别评价每个结局对应的研究质量。

步骤7 整合证据 ①适当使用Meta分析对多个研究疗效估计进行合并。②使用GRADE（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）方法（表2）对各结局上的证据质量进行分级。③使用证据总结（evidence profile）反映系统综述的主要结果。证据总结包括各重要结局上的证据质量和效应结果。④使用经济学证据总结（economic evidence profile）反映成本效果（cost effectiveness）证据，内容为经济学证据质量和评价结果。

步骤8 制定指南建议 ①指南建议应基于现有最佳的临床效果和成本效果证据，且措辞应简洁、清楚、易懂。②制定指南建议时，必须考虑各结局的相对重要性，权衡干预益处和有害效应，权衡健康净收益（net health benefits）与资源使用，并考虑临床效果和成本效果证据的质量。③证据质量很差或证据不足时，可根据专家共识形成指南建议，同时应提出研究建议。④将指南建议的强度分为三级：“必须使用”（或“不准使用”）、“应该使用”（或“不应使用”）和“可以使用”。

步骤9 撰写和发布指南 ①完整的指南包括：标题页、资助、版权信息和内容目录；指南概要（指南制定小组成员、指南建议、研究建议等）；指南意义、目标、范畴、目标人群等；指南制定的方法；系统综述问题、证据总结、经济学证据总结、指南建议、研究建议；参考文献、术语、缩略语；附录（参与者名单、利益声明、文献检索策略等）。②指南发布前须在利益攸关者中征求意见。③开发指南实施工具（guideline implementation tools）以推动指南应用，如基线评估工具（baseline assessment tools）、临床审计工具（clinical audit tools）、成本计算工具（costing tools）等。④指南公布后每3年考虑是否对指南进行更新。

表1 NICE指南制定中对不同类型研究的质量评价方法

表2 GRADE系统对证据质量的分级

3 国外循证临床实践指南制定提供的经验

国外循证临床实践指南的制定过程与方法为我们制定指南提供了重要的经验与借鉴。①遵循国际公认的指南质量标准。指南研究与评价系统（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation，AGREE Ⅱ）是专门用于评价指南制定过程和报告质量的工具[7]，反映了指南质量标准上最新的、权威的国际共识。②在系统综述的基础上制定指南建议。系统综述能够客观、完整地整合现有最佳的证据，从而为指南建议的制定提供最佳证据。③强调利益攸关者的全过程参与。利益攸关者包括医生、患者及其照顾者、医学团体、医学科研机构、医学科研资助机构等，他们的考虑、价值观和反馈对指南适用性和实施有重要影响。如患者及其照顾者的参与，有助于确定对患者重要的结局。④重视治疗措施的成本效果（cost effectiveness）评价。制定指南建议时仅仅考虑临床效果是不够的，还必须关注有关的经济学证据。如某种医学干预是患者或社会在经济上难以承担的则很难改善人群的健康结局。⑤开发指南实施工具。指南的生命力存在于临床实施，良好的、专门设计的指南实施工具有助于促进指南的应用。⑥确保充足的时间与经费。根据NICE和SIGN的经验，制定1项指南大约需要1年半到2年的时间，期间指南制定小组需要召开10次左右的会议。时间仓促或经费不足势必影响指南制定的质量。

[1]Field MJ,Lohr KN. Guidelines for clinical practice:from development to use[M]. Washington DC:National Academy Press,1992.

[2]Cooper MJ,Zlotkin SH. An evidence-based approach to the development of national dietary guidelines. J Am Diet Assoc,2003,103(12 Suppl 2):S28-33.

[3]National Institute for Health and Care Excellence. Published clinical guidelines[EB/OL]. (2013-07-03)[2013-07-05].http://guidance.nice.org.uk/CG/Published

[4]Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Clinical guidelines-numerical list[EB/OL]. [2013-07-05]. http://www.sign.ac.uk/guidelines/published/index.html#

[5]National Guideline Clearinghouse. Guideline index[EB/OL].[2013-07-05]. http://www.guideline.gov/browse/index.aspx?alpha=A.

[6]National Institute for Health and Care Excellence. The guidelines manual[EB/OL]. [2013-07-05].http://www.nice.org.uk/aboutnice/howwework/developingniceclinicalguideline s/clinicalguidelinedevelopmentmethods/clinical_guideline_d evelopment_methods.jsp.

[7]AGREE Ⅱ: Appraisal of Guidelines Research and Evaluation[EB/OL]. [2013-07-05]. www.agreetrust.org/