急性脑梗死患者颈动脉斑块类型与内脏脂肪素的相关性研究

杜爱玲，赵海港，卢 红，张 帆，张留莎

随着我国人口的老龄化，脑血管病的发病率正在逐年提高，尤以缺血性脑卒中最为常见，占脑血管病的60%～70%。目前治疗方法局限，治愈率低，幸存患者一般遗留后遗症，生活质量严重下降，给家庭和社会带来沉重负担。脑梗死的发病受多重因素影响，其中动脉粥样硬化斑块形成是重要的发病原因之一［1］。近年来研究发现内脏脂肪素参与机体炎性应答、能量代谢及免疫反应等调节过程［2］，与动脉粥样硬化及斑块形成有着密切的关系。但目前有关血清内脏脂肪素与脑梗死动脉斑块关系的研究尚少，本研究探讨急性脑梗死患者血清内脏脂肪素与颈动脉斑块、血糖、血压、血脂、体质指数的相关性，评估内脏脂肪素在脑梗死发生发展过程中的作用及临床意义。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择在新乡市中心医院及新乡医学院第二附属医院神经内科住院的急性脑梗死患者113例，符合2005年中国卫生部疾病控制司中华医学会神经病学分会制定的《中国脑血管病防治指南》诊断标准［3］。对照组为同期来医院体检的健康人员31例。

1.2 分组 研究组:急性脑梗死患者113例，男59例，女54例，年龄42～79岁，平均年龄为 (62±9)岁。通过颈动脉彩超将脑梗死组分为3个亚组，无斑块 (NP)组39例，男20例，女19例，平均年龄为 (61±8)岁;稳定斑块 (SP)组34例，男17例，女17例，平均年龄为 (62±9)岁;不稳定斑块 (VP)组40例，男22例，女18例，平均年龄为 (64±9)岁。对照组:同期来医院的健康体检人员31例，其中男17例，女14例，平均年龄为 (61±9)岁，均为空腹。经颅脑CT和 (或)MRI检查无梗死者。详细询问、记录发病的危险因素，包括糖尿病、高血压、吸烟、饮酒史，并测量体质指数 (BMI)。所有研究对象入院后均进行血压 (BP)、空腹血糖 (FBG)、血脂、肾功能、肝功能、颈动脉彩超检查。急性脑梗死组的3个亚组与对照组在年龄、性别、体质指数方面具有均衡性。

1.3 研究方法

1.3.1 颈动脉超声检测 采用美国GE公司的彩色多普勒超声仪，检查全部研究对象双侧颈总动脉 (CCA)、颈动脉分叉部 (CCAB)、颈内动脉 (ICA)和椎动脉 (VA)，判断有无斑块，并诊断斑块性质。血管局部隆起、增厚，向管腔内突出，内中膜厚度≥1.2 mm视为斑块形成。根据斑块形态学和回声特点将斑块分为四种类型［4］:扁平斑、硬斑、溃疡斑和软斑。溃疡斑、软斑是VP;扁平斑、硬斑是SP，不易破裂脱落。根据颈动脉粥样硬化斑块超声检查结果将急性脑梗死组分为3个亚组，即VP组、SP组和NP组。所有研究对象彩色超声检查均在入院两天内或体检当天完成。

1.3.2 标本的采集和处理 所有患者分别于入院次日和第14 d清晨空腹取肘静脉血3 ml，对照组体检时取肘静脉血3 ml。置于无菌离心管内，2 000 r/min离心，收集血清1.0 ml，存于－70℃低温冰箱中待测。空腹血送检验科检测血脂、FBG等生化指标。

1.3.3 标本的检测 利用内脏脂肪素酶联免疫试剂盒 (96孔，原装进口)进行检测。将待测标本在室温平衡30 min，按次序分别加入标准品、样品及酶标记溶液，37℃孵育反应1 h，充分清洗酶标板5次，拍干，各孔加入显色剂避光反应15 min，加入50 μl终止液终止反应，30 min内在波长450 nm的酶标仪上读取各孔的OD值，利用软件计算得出数据。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料数据以 (±s)表示，多组比较采用方差分析;计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验;采用相关分析处理计量指标之间的相关性。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 脑梗死患者斑块检出率及斑块性质的比较 急性脑梗死组113例患者检出颈动脉斑块105枚，其中VP 54枚，SP 51枚，将6例即检出SP又检出VP的患者算入VP组。单发斑块51例 (51/113，45.1%)，多发斑块 23例 (23/113，20.3%)。对照组检出斑块7例，均为稳定斑块。脑梗死组的斑块检出率为65.5%，对照组的斑块检出率为22.6%，差异有统计学意义 (χ2=18.2，P＜0.05)。

2.2 各组血清内脏脂肪素水平测定结果 VP组发病48 h内内脏脂肪素水平高于SP组、NP组及对照组，14 d时高于NP组、对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05);SP组发病48 h内内脏脂肪素水平高于NP组、对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.01，见表1。)

2.3 血清内脏脂肪素水平与其他因素的相关性 内脏脂肪素与体质指数呈正相关，与血糖呈正相关。见表2。

表1 各组血清内脏脂肪素水平的比较 (x ±s，μg/L)Table 1 Comparison of serum visfatin level among each groups

表2 血清内脏脂肪素水平与其他因素的相关性Table 2 The relevance of visfatin level and other factors

3 讨论

随着人们对脂肪组织内分泌作用的认识不断加深以及脂肪组织内分泌学的深入发展，内脏脂肪素等脂肪因子渐成为国内外研究的热点。内脏脂肪素与炎性反应、微血管病变、动脉粥样硬化及粥样斑块的形成关系密切，内脏脂肪素可以直接或者间接影响血管内皮功能，成为脑梗死的危险因素。

本研究发现急性脑梗死患者无论是斑块检出率还是VP检出率均高于对照组。毋庸置疑，脑梗死最常见的原因为动脉粥样硬化，而动脉硬化斑块是动脉狭窄的重要原因。因此判定颈动脉粥样硬化以及粥样硬化的程度具有重要的临床意义。动脉粥样硬化及斑块形成致使脑梗死的机制可能是［5－6］:(1)血栓形成，动脉粥样斑块的破裂出血，启动凝血机制，形成新鲜血栓［7］;(2)动脉－动脉栓塞:不稳定性动脉粥样斑块脱落，随血流向远端，堵塞血管;(3)低灌注:大动脉狭窄后会造成远端动脉内压力降低，使该动脉供血区尤其是交界区血流灌注降低;(4)血流低灌注与动脉－动脉微栓塞的共同作用;(5)倒血形成;(6)随着动脉粥样斑块的不断增大，直接堵塞血管。

本研究中，发病48 h内脑梗死患者血清内脏脂肪素水平高于对照组，各亚组血清内脏脂肪素水平高于对照组，斑块组内脏脂肪素水平高于NP及对照组。目前研究显示，在脑梗死患者的颈动脉斑块中内脏脂肪素的表达增加［8］，动脉粥样硬化症状明显的患者血浆内脏脂肪素水平较症状不明显者升高［9－10］，本研究亦支持该结论。另外，本研究发现，随着动脉粥样硬化程度的加重，血清内脏脂肪素的水平呈进行性升高，表明内脏脂肪素的升高与动脉粥样硬化有关。经治疗后，斑块组内脏脂肪素水平较刚入院时降低，表明脑梗死发病初期存在高内脏脂肪素血症，高内脏脂肪素血症可能是脑梗死的危险因素，提示内脏脂肪素的水平可作为预测脑梗死及预后的指标。本研究发现VP组发病48 h内血清内脏脂肪素水平高于SP组，有差异，进一步说明内脏脂肪素与斑块的有无及性质有关。亦支持Dahl等［11］的观点:内脏脂肪素是不稳定粥样斑块内泡沫细胞中的一种炎性因子，在斑块不稳定性中可能产生作用。本研究进一步证实血清内脏脂肪素在动脉粥样硬化、粥样斑块及在脑梗死的发生发展过程中扮演着重要的角色。其机制可能为:(1)研究表明，内脏脂肪素是一种新型的促炎因子，其血清水平与白介素6(IL－6)和全身性炎性标志物超敏C反应蛋白呈正相关［12］。而炎性反应可诱发动脉粥样硬化斑块形成及导致斑块的不稳定，触发急性缺血性脑卒中的发生。(2)血浆内脏脂肪素水平与血管内皮舒张功能呈负相关，可能通过抑制扩张血管物质一氧化氮酶损伤内皮功能，导致血管病变［13］，从而导致动脉粥样硬化及斑块形成。(3)内脏脂肪素能促进内皮细胞释放各种炎性因子，可以通过激活细胞外信号调节激酶诱导血管生成，诱导动脉硬化斑块破裂及血栓形成。

本研究发现，内脏脂肪素与体质指数和血糖呈正相关，与年龄、血压、血脂等无相关性。Haider等［14］发现，肥胖儿童血浆内脏脂肪素浓度高于正常体质量儿童，血浆内脏脂肪素水平与体质指数呈正相关，本研究结果支持此观点。有研究表明内脏脂肪素能够促进胰岛β细胞分泌胰岛素及影响胰岛素的敏感性，从而降低血糖;而Erdem等［15］发现糖尿病患者的血浆内脏脂肪素水平高于对照组，有理由相信内脏脂肪素可能影响胰岛素分泌，从而影响血糖水平。本研究发现，内脏脂肪素与血脂水平无相关性，支持血浆内脏脂肪素水平与机体总脂肪量相关，而与内脏脂肪含量多少无关这一观点［16］。内脏脂肪素通过调节脂肪细胞的分裂周期以及对脂肪细胞的一种旁分泌作用促进脂肪组织分化。本研究提示超重和血糖升高为脑梗死的危险因素，可能与内脏脂肪素的作用有关，但是相关机制尚有待于进一步研究。

近几年来越来越多的研究证实内脏脂肪素与动脉粥样硬化及斑块性质关系密切，因此抑制内脏脂肪素的作用可能成为防治动脉粥样硬化、脑血管病发生的新靶点。随着内脏脂肪素基础和临床研究的不断深入，将为脑血管病的防治带来新的前景。由于本研究样本量有限，研究对象居住地区局限，关于内脏脂肪素与动脉粥样硬化、斑块形成与破裂、脑梗死的相互关系及作用机制尚需进一步研究阐明。

1 刘宏斌.缺血性脑血管病患者颈动脉粥样硬化斑块分布特点及预后［J］.中国老年学杂志，2012，14(32):3089－3090.

2 Filippatos TD，Randeva HS，Derdemezis CS，et al.Visfatin/PBEF and atherosclerosis－ related diseases［J］.Curr Vasc Pharmacol，2010，8(1):12－28.

3 饶明俐.《中国脑血管病防治指南》摘要 (三)［J］.中风与神经疾病杂志，2006，23(1):4－8.

4 Hammarstedt A，Pihlajamaki J，Rotter Sopasakis V，et al.Visfatin is an adipo－kine，but it is not regulated by thiazolidinedione［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(3):1181－1184.

5 王占强，李叶丹，李春宇，等.中国人群颈动脉粥样硬化与脑梗死复发关系的Meta分析［J］.中国全科医学，2010，13(7):2187.

6 Wang YH，Zheng QC，Yuan GX，et al.The application of ultrasound B－flow imaging in detection of carotid atherosclerotic micro－vessel with ischemic cerebrovascular disease［J］.Saudi Med J，2012，33(10):1080－1086.

7 Otero M，lago R，Gomez R，et al.Changes in plasma levels of fat－derived hormones adiponectin，leptin，resistin，and visfatin in patients with rheumatoid arthritis［J］.Ann Rheum Dis，2006，65(9):1198－1201.

8 Tanaka M，Nozaki M，Fukuhara A，et al.Visfatin is released from 3T3－L1 adipocytes via a non－classical pathway［J］.Biochem Biphys Res Commun，2007，359(2):194－201.

9 Mazaherioun M，Hosseinzadeh－Attar MJ，Janani L，et al.Elevated serum visfatin levels in patients with acute myocardial infarction［J］.Arch Iran Med，2012，15(11):688－692.

10 Liu SW，Qiao SB，Yuan JS，et al.Association of plasma visfatin levels with inflammation，atherosclerosis and acute coronary syndromes(ACS)in humans［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2009，71(2):202－207.

11 Dahl TB，Yndestad A，Skjelland M，et al.Increased expression of visfatin in macrophages of human unstable carotid and coronary atherosclerosis:Possible role in inflammation and plaque destabilization［J］.Circulation，2007，115(8):972－980.

12 Cekmez F，Canpolat FE，Cetinkaya M，et al.Diagnostic value of resistin and visfatin，in comparison with C －reactive protein，procalcitonin and interleukin－6 in neonatal sepsis［J］.Eur Cytokine Netw，2011，22(2):113－117.

13 Adya R，Tan BK，Punn A，et al.Visfatin induces human endothelial VEGF and MMP－2/9 production via MAPK and PI3K/Akt signaling pathways:Novel insights into visfatin － induced angiogenesis［J］.Cardiovasc Res，2008，78(2):356 －365.

14 Haider DG，Holzer G，Schaller G，et al.The adipokine visfatin is markedly elevated in obese children［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2006，43(4):548 －549.

15 Erdem G，Dogru T，Tasci I，et al.The effects of pioglitazone and metformin on plasma visfatin levels in patients with treatment naive type 2 diabetes mellitus［J］.Diabetes Res Clin Pract，2008，82(2):214－218.

16 李素芳，任伟.内脏脂肪素与糖脂代谢的联系［J］.中国全科医学，2010，13(36):4161－4163.