吉西他滨和顺铂联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

陈胜佳 庄武 邹思平 蒋侃 吴标

非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)是目前常见危害人类健康的恶性肿瘤，该病早期发现困难，多数患者诊断时已经是肺癌晚期，失去了手术治疗机会，晚期NSCLC化疗效果差，尽管新药(吉西他滨、紫杉类、长春瑞滨)和铂类联合组成的第三代化疗方案疗效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限，越来越多的资料表明，抗血管生成药物与化疗药联合有可能提高疗益，带来生存受益［1］。国内III期临床试验证实，重组人血管内皮抑制素(恩度)与NP(长春瑞滨+顺铂)方案联合具有协同作用，不仅提高了晚期NSCLC治疗有效率，而且显著提高了患者生存率，不良反应无明显增加，具有令人鼓舞的临床应用前景［2］。我科自2008年至今采用吉西他滨和顺铂联合恩度治疗晚期非小细胞肺癌，将其疗效和不良反应报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经病理学检查确诊的初治NSCLC患者，需要接受全身化疗的晚期NSCLC患者;按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.1 版至少有一个可测量的肿瘤病灶;ECOG体力状态评分0～2分;预计生存期大于3个月;符合全身化疗指征，包括外周血象、血小板计数基本正常，心脏、肝脏和肾功能无明显异常;没有未愈合的伤口;既往对生物制剂没有严重过敏反应;有明显症状的脑转移癌患者不能入组。共有38例患者入组，其中男25例，女13例;年龄33岁～73岁，中位年龄54岁;腺癌28例，鳞癌8例，腺鳞癌2例;根据癌症分期手册(第七版)NSCLC分期标准，IIIA期2例，IIIB期6例，IV期30例;ECOG评分0～1分29例，2分9例;无吸烟者25例，有吸烟者13例。

1.2 治疗方法 吉西他滨1000 mg/m2加入100 ml生理盐水中静脉滴注30 min，第1，8天，顺铂75 mg/m2加入250 ml生理盐水中静脉滴注，第2天，恩度注射液7.5 mg/m2加入500 ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时，第1～14日，每21 d为一周期。

1.3 疗效及不良反应评价 根据RECIST 1.1版对治疗的患者进行疗效评价，每2个治疗周期进行一次肿瘤影像学检查以评价疗效，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progression disease，PD)。客观缓解率(objective re-sponse rate，ORR)是指CR+PR患者占全组患者的百分率。疾病控制率(disease control rate，DCR)是指CR+PR+SD占全组患者的百分率。无进展生存期(progression free survival，PFS)是指患者首次化疗用药到肿瘤进展或死亡的时间。生存期(overall survival，OS)是指患者首次化疗用药到死亡的时间。按照美国国立癌症研究所的毒性评价标准(common terminology criteria for adverse events，CTC AE)(第3版)对不良反应进行分级。

1.4 统计学方法 采用SPSS Statistics 17.0统计软件对数据进行分析，疗效和临床特征相关性采用Fisher'精确检验，双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。PFS和OS采用Kaplan-Meier法进行分析。

2 结果

2.1 疗效 38例患者中，无CR病例，PR 13例，SD 17例，PD 8例，ORR为34.2%，DCR为78.9%。本组中位PFS为4.6个月，95%CI为2.600～6.600个月。随访到2012年11月，38例患者23例已死亡，中位 OS为13.5个月，95%CI为9.599～17.401个月，1年生存率42.1%。

2.2 症状改善情况 全组38例患者，20例有肺癌相关症状改善(52.6%)，临床上表现为咳嗽减轻，胸痛好转，乏力、食欲改善和体力状态好转等，13例PR患者中肺癌相关症状有改善占10例(76.9%)，17例SD患者中肺癌相关症状有改善占9例(52.9%)，8例PD患者中肺癌相关症状有改善占1例(12.5%)。Fisher'精确检验提示:PR患者的肺癌相关症状改善率优于PD患者，差异有统计学意义(P=0.008)，提示肺癌相关症状改善情况与客观有效率有关。

2.3 不良反应 本组最常见的不良反应是血液学毒性，临时床上主要表现为中性粒细胞下降和血小板降低。非血液学主要是恶心、呕吐、乏力、转氨酶升高等，未发现咯血，心律失常、心肌缺血、高血压等心血管不良反应，其不良反应见表1。

表1 吉西他滨和顺铂联合恩度治疗NSCLC不良反应(例)

3 讨论

1971 年Folkman提出肿瘤生长需要依赖肿瘤血管形成的观点，开创了肿瘤治疗一个新研究领域，通过抑制肿瘤新生血管从而达到控制肿瘤目的［3］。ECOG4599研究［4］纳入878例的晚期非小细胞肺癌患者，随机后分成紫杉醇和卡铂联合贝伐单抗治疗组与单纯紫杉醇和卡铂治疗组进行比较，加用贝伐单抗组的客观有效率、无进展生存期和中位生存期均明显优于对照组。这一结果促使更多学者致力于抗肿瘤血管生成靶向治疗。血管内皮抑素(endostatin)最初是从鼠成血管细胞瘤株的培养液中提取分离得到的一种与细胞外基质胶原羧基末端具有同源性的内源性糖蛋白，它具有抗肿瘤血管生成作用，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用［5］。王金万等［2］报道了一项双盲、随机、安慰剂平行对照多中心Ⅲ期临床研究证实，恩度与长春瑞滨和顺铂联合治疗具有协同作用，同对照组相比，不仅提高了客观有效率，而且显著提高了患者生存率，不良反应无明显增加。韩宝惠等［6］报道了报道的一项临床研究证实，在紫杉醇和卡铂化疗方案的基础上联合恩度治疗，可以降低患者的早期疾病进展风险，恩度联合治疗组和对照组24周的无进展生存率分别为78.3%和58.8%(P=0.017)，疾病进展风险比为0.35(95%CI为0.13～0.90，P=0.030)，同对照组相比提高了客观有效率，而恩度联合治疗组不良反应无明显增加。本研究入组38例患者结果显示:ORR为34.2%，DCR为78.9%，中位PFS为4.6个月，中位OS为13.5个月，同上述国内二个临床研究的结果相似，提示恩度与长春瑞滨和顺铂方案、紫杉醇和卡铂方案以及吉西他滨和顺铂方案联合，均能增加患者客观有效率。本组13例PR患者的肺癌相关症状改善率明显优于8例PD患者，提示肺癌相关症状改善情况与客观有效率相关。同吴标等［7］报道的培美曲塞治疗吉非替尼失败的肺腺癌32例临床观察结果一致，晚期肺癌症状与肺癌本身引起的症状、肿瘤局部侵犯及肿瘤远处转移引起的症状相关。有效治疗后肿瘤缩小，其肺癌相关症状得到改善，ECOG体力状态好转。临床上常可以根据患者肿瘤相关症状改善情况预估全身化疗疗效。

Schiller JH等［8］2002年报道了 ECOG 1594研究结果，该研究共有1105例晚期NSCLC患者随机分组到健择/顺铂化疗组、紫杉醇/顺铂化疗组、紫杉醇/卡铂化疗组和泰索帝/顺铂化疗组。结果显示这四组的客观缓解率、中位生存期及一年生存率均无统计学差异，健择/顺铂组中位进展时间稍有延长。健择/顺铂化疗组血小板减少、贫血和肾毒性不良反应发生率较高。紫杉醇/卡铂化疗组恶心和呕吐不良反应发生率最低，其他不良反应发生率相似。本组常见的不良反应是血液学毒性，临时床上表现为中性粒细胞下降和血小板降低。非血液学主要是恶心、呕吐等，这些不良反应考虑同吉西他滨和顺铂的不良反应相关。未发现咯血和心血管等同恩度有关的不良反应。提示恩度联合化疗无明显增加患者不良反应。

综上所述，吉西他滨和顺铂联合恩度治疗晚期非小细胞肺癌，有较好疗效和安全性，具有较好临床应用前景。

［1］ Gadgeel SM，Ramalingam SS，Kalemkerian GP.Treatment of lung cancer.Radiol Clin North Am，2012，50(5):961-974．

［2］ 王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究.中国肺癌杂志，2005，8(4):283-290．

［3］ Folkman J.Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis.Semin Oncol，2002，29(6 Suppl 16):15-18．

［4］ TYAGI P.Bevacizumab，when added to paclitaxel/carboplatin，prolongs survival in previously untreated patients with advanced nonsmall cell lung cancer:preliminary results from the ECOG 4599 trial.Clin Lung Cancer，2005，6(5):276-278．

［5］ 李树婷，孙燕.肿瘤血管抑制剂的研究历史、现状和发展前景.癌症进展，2003，1(1):80-87．

［6］ 韩宝惠，修清玉，王慧敏，等.紫杉醇卡铂联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及生活质量分析.中华肿瘤杂志，2011，33(11):854-859．

［7］ 吴标，黄诚，蒋侃，等.培美曲塞治疗吉非替尼失败的肺腺癌32例临床观察.中国肺癌杂志，2010，13(8):809-812．

［8］ Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med，2002，346(2):92-98．