比卡鲁胺的合成

李艳芹 倪旭晖

(杭州民生药业有限公司，浙江 杭州 310011)

0 前言

比卡鲁胺（I，Bicalutamide）是英国捷利康公司开发的一种较新的非甾体类抗雄激素药物，商品名为康士得（Casodex），其化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。在临床上，比卡鲁胺被广泛与一种促黄体激素释放激素类似物如亮丙瑞林、戈舍瑞林等联合使用，且非常适用于晚期前列腺癌的联合治疗[1]。其作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期[2]。

文献报道的比卡鲁胺的合成路线主要有三大类。第一类，以溴丙酮为起始原料，经与4-氟苯硫酚缩合、氰化钾羰基加成、水解成α-羟基酸、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、氧化而合成[3]。第二类，以2,3-环氧基-2-甲基丙酸甲酯为起始原料，经与4-氟苯硫酚缩合、水解成α-羟基酸、再与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、氧化而合成[3]。第三类：以2-甲基丙烯酰氯为起始原料，经与2-三氟甲基-4-氨基苯腈缩合、碳碳双键氧化成环氧化合物1,2-环氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）、再与 4-氟苯硫酚缩合、氧化而成[4-6]。

图1 I的合成路线

根据实验及原料来源综合分析，我们采用第三类路线合成比卡鲁胺，并进行以下工艺改进。（1）环氧化合物II为外购中间体，作为起始原料，经缩合、氧化二步反应即得目标化合物I，合成路线如图1所示。（2）对文献[4]的合成工艺进行了优化。在缩合反应这步，原工艺需在低温、无水、无氧及强碱的苛刻条件下进行，我们改用二甲基甲酰胺为溶剂、四丁基溴化铵为相转移催化剂、碳酸钾为缚酸剂，使反应无需控制水分，并可在温和条件下进行，反应收率明显提高，更便于工业化生产。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

WRS-1B型数字熔点仪 （温度未校正）；Nicolet 560型付立叶红外光谱仪 （溴化钾压片法）；Avance DMX500核磁共振波谱仪；Esquire-LC型电喷雾离子阱质谱；Flash EA1112型元素分析仪；DSC Q100 V7.3型差热扫描仪。

1,2-环氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺、4-氟苯硫酚和间氯过氧化苯甲酸为工业品，其他试剂均为市售分析纯。

1.2 N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（III）

在250 mL的三口瓶中，加入1,2-环氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）27.0 g（0.1 mol）、二甲基甲酰胺 100 mL、碳酸钾 15.0 g、四丁基溴化铵0.5 g和4-氟苯硫酚15.0 g（1.17 mol），搅拌下升温至60℃～70℃，保温反应16 h。反应完毕，将反应液倾入500 mL水中，用乙醚提取，合并提取液，用无水硫酸钠干燥，回收溶媒，残留物用乙酸乙酯重结晶，即得白色结晶III 35.4 g，收率88.9%。mp 115℃～117℃（文献：mp 116 ℃～117 ℃[6]）。

TCL检测：展开剂V（乙酸乙酯）：V（石油醚）=6:1得单一斑点Rf=0.51

1H NMR:(500 MHz,CDCl3)δ=1.546(t,3H)；3.139(d,J=14Hz,1H)；3.691(d,J=14Hz,1H)；4.091(br,1H)；6.878(t,J=8.5Hz,2H)；7.386(m,J=4.5Hz,2H)；7.782(m,J=6.6Hz,2H)；7.974(d,J=0.5Hz,1H)；9.171(br,1H)。

MS:负离子质谱图中，主要观测到m/z=397.0离子峰，符合分子的M-H+离子质量;正离子质谱图中，主要观测到m/z=399.0离子峰，符合分子的M+H+离子质量。

1.3 比卡鲁胺（I）

在1000 mL的三口瓶中加入化合物III 39.8 g（0.10 mol）及二氯甲烷 500 mL，开动搅拌使固体化合物溶解。室温下缓慢分次加入间氯过氧化苯甲酸 51.2 g（0.25 mol），加毕，室温下反应 16 h。将反应液依次用饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶媒，残留物用乙醇重结晶，得白色结晶I 33.5 g，收率77.9%。mp 193℃～195℃（文献：mp 191 ℃～193 ℃[6]）。

TCL 检测：展开剂 V（丙酮）：V（石油醚）=4:5得单一斑点Rf=0.41

元素分析（%）：C18H14F4N2O4S实测值（计算值）C，49.54 （50.19）；H，3.199 （3.252）；N，6.531 （6.506）.IR：3581（-OH）,3338(酰胺-NH),3114(酰胺-C=O),3051(=CH);2990(甲基亚甲基 CH);2230(Ar-CN);1690(酰胺-C=O);1612，1592，1517(Ar的 C=C);1431，1380 （甲基与亚甲基的-CH）；1328,1140（-SO2-）;1291(Ar-F)cm-1。

1H NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ=1.4308(s,3H),3.74(d,J=14.8Hz,1H),

3.97(d,J=14.8Hz,1H),6.425(s,1H),7.39(t,J=8.7Hz,2H),7.96(m,J=4.6Hz,2H),

8.10(d,J=8.6Hz,1H),8.24(m,J=3.3Hz,1H);8.45(d,J=1.3Hz,1H),10.401(s,1H)。

13C NMR (500 MHz,DMSO-d6)δ:27.622,63.947,73.603,102.441,116.279,116.422,116.603,117.977,118.016,121.896,123.334,124.070,131.804,131.882,132.028;136.633,137.618；143.627；164.334；166.340；174.190。

MS:负离子质谱图中，主要观测到m/z=429.2离子峰，符合分子的M-H+离子质量;正离子质谱图中，主要观测到m/z=453.2离子峰，符合分子的M+Na+离子质量。

2 结果与讨论

2.1 合成工艺改进

比卡鲁胺的合成路线如图1所示。将1,2-环氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）与4-氟苯硫酚缩合制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（III），再用间氯过氧化苯甲酸氧化制得比卡鲁胺（1）。作者对其中间体III的合成工艺进行了改进。原工艺需在低温、无水、无氧及强碱的苛刻条件下进行，作者改用二甲基甲酰胺为溶剂、四丁基溴化铵为相转移催化剂、碳酸钾为缚酸剂，使反应无需控制水分，并可在温和条件下进行，反应收率由文献的67.8%提高到88.9%，更便于工业化生产。

2.2 结构表征

通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱、元素分析、证实，所合成产品的结构与比卡鲁胺的分子结构一致。

文献报道[7]比卡鲁胺有两种晶型，晶型I和晶型II，晶型I具有药理作用，差热分析结果表明，产品在194℃处有明显的熔融点。与USP标准品的熔点一致。

文献报道[7]，晶型I的X-射线粉末衍射图中显示其特征峰为 2θ=12.42°、24.84°及 23.95°，而晶型 II的特征峰 2θ=16.21°、25.85°及 25.60°。 对所合成的产品进行X-射线粉末衍射分析，显示其特征峰为 2θ=12.2°、24.9°及 23.9°。同样表明产品为具有晶型I的比卡鲁胺。

3 结论

以1,2-环氧-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺（II）为原料与4-氟苯硫酚1缩合制得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-N-[(4-氟苯基)硫]-2-羟基-2-甲基丙酰胺（III），再用间氯过氧化苯甲酸氧化制得比卡鲁胺 （1）。采用加入相转移催化剂的方法，改进缩合反应（中间体III）的生产工艺。反应无须控制水分，中间体III收率提高到88.9%。该方法操作简单、反应条件温和、产率高，为制备比卡鲁胺提供了一条新途径。

[1]Sepp-Loreno L,Slovin S.Prostate cancer:therapeutic patent review[J].Exp Opin Ther Patents,2000,10(12):1833-1842.

[2]Thurlow R J.Treatmentoptionsforbenign prostatic hyperplash[J].Emerging Drugs,1998,3(1):225-246.

[3]Macclesfield T H.Amide derivatives：EP，0100172 [P],1984-02-08.

[4] 刘雅茹，冯雪松，孟繁浩，等．抗雄激素药物比卡鲁胺的合成[J]．中国医科大学学报，2005,34(6):518-519.

[5]Tetsuya S,Tadashi K,Kiyoshi S,et al.Method for producing bicalutamide： WO，2005037777A1[P],2005-04-28.

[6]Tucker H,Crook J W,Chesterson G J.Synthesis and structure -activity relationships of 3 -substituted derivatives of 2-hydroxy propionanilides [J].J Med Chem,1988,31(5):954-959.

[7] 季华，乐园，等．抗雄激素药物比卡鲁胺的合成[J]．北京化工大学学报，2008,35(4):14-17.