合成2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的工艺改进*

金 灿, 王 川, 涂国良, 俞传明

(1. 浙江工业大学 药学院 制药工程教育部重点实验室,浙江 杭州 310014; 2. 浙江华海药业股份有限公司,浙江 临海 317024)

厄贝沙坦(Irbesartan)系法国赛诺菲公司研发的长效血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，用于治疗高血压[1,2]。

2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(1)是合成厄贝沙坦的关键中间体。在以环戊酮为起始原料合成1的工艺[3～6]中， 1-氨基环戊酰胺(3)的收率取决于1-氨基环戊腈的水解和3的分离提纯。通用的1-氨基环戊腈水解方法为浓硫酸水解，产率较高，但不足之处是用大量氨水中和浓硫酸，产生的含氮废水严重污染环境;且3的水溶性很大，不易分离提纯。

本文在文献[7～10]方法的基础上改进：以1-氨基环戊腈草酸盐(2)为原料，在碱性条件下双氧水水解制得3;不从水相中分离3，直接加入一定量甲苯做缓冲层，滴加戊酰氯的甲苯溶液与之反应制得戊酰胺基环戊酰胺(4); 4环合制得1(Scheme 1)，产率80.9%，其结构经1H NMR，13C NMR和MS确证。

改进后的工艺不使用浓硫酸和氨水，污染大幅度减少；避免从水溶液中分离3，产率提高，操作简便；戊酰化时使用甲苯做缓冲层，戊酰氯使用量少，成本低，适合工业化生产。

2 3 41

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

B-540型电热熔点仪；Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪。

2，工业品；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4的合成

在反应瓶中加入2 15.5 g(100 mmol), 30%双氧水30 mL(300 mmol)，搅拌下于-5 ℃缓慢滴加KOH溶液(KOH 11 g,水20 mL)(15 min),反应60 min;依次缓慢加入K2CO38 g(pH 10)和甲苯40 mL,滴加戊酰氯14.5 g(120 mmol)的甲苯(80 mL)溶液(1 h),反应30 min。过滤,滤饼用水洗涤,干燥得白色固体418.4 g, m.p.170 ℃～171 ℃,产率87%。

(2)1的合成

在反应瓶中加入410.6 g(50 mmol),甲醇35 mL及KOH 11.20 g(200 mmol),搅拌下回流(60 ℃)反应4 h。冷却至室温,加水30 mL和NH4Cl 15 g,搅拌30 min;减压浓缩后加乙酸乙酯40 mL和水30 mL，分液，水层用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取，合并有机层，干燥、浓缩得淡黄色油状液体19.02 g,产率93%;1H NMRδ: 9.79(s, 1H), 2.45(t,J=7.6 Hz, 2H), 1.96～1.79(m, 8H), 1.69～1.62(m, 2H), 1.43～1.34(m, 2H), 0.94(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMRδ: 188.95, 160.84, 76.99, 36.74, 29.52, 27.48, 25.50, 21.68, 13.03; ESI-MSm/z: 195{[M+H]+}。

2 结果与讨论

考察了由2合成3的过程中双氧水用量、反应温度、反应时间、体系pH和KOH溶液滴加时间对合4成的影响，结果分别见表1，表2和表3。

表 1 双氧水用量对合成4的影响*Table 1 Effect of H2O2 amount on the synthesis of 4

*2 100 mmol,其余反应条件同1.2(1)

表 2 水解反应条件对合成4的影响*Table 2 Effect of hydrolyzation conditions on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反应条件同1.2(1)

考察了由3合成4时戊酰氯溶液滴加时间对4收率的影响，结果见表4。

由表1可见，当双氧水用量为3 eq时，产率较高(87%)。由于在碱性条件下H2O2会分解，当其用量少于3 eq时，2不能水解完全，产率降低。另一方面，由于戊酰氯很活泼，遇水容易转变为戊酸，当双氧水用量超过3 eq时，体系中水量增加，在下一步戊酰氯戊酰化时，戊酰氯被水消耗较多，产率降低。

由表2可见，水解体系的较佳pH为10。pH较低时，H2O2不能有效作用于2的氰基，不能有效水解，产率偏低。pH较高时，H2O2分解过快，产率也偏低。

从表2还可以看出，水解反应的较佳温度为-5 ℃。温度过高，H2O2分解过快，产率降低；温度过低，体系呈碎冰状，反应不易进行。水解反应的较佳反应时间为60 min。反应时间太短，水解反应未进行完全，2不能完全转化为3，产率降低；反应时间太长，水解得到的2继续水解转化为对应的羧酸盐(5);5被戊酰氯酰化，转变为副产物6(Scheme 2),造成戊酰氯的浪费，成本增加，产率降低。

表 3 KOH溶液滴加时间对合成4的影响*Table 3 Effect of titration time of KOH solution on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反应条件同1.2(1)

表 4 戊酰氯溶液滴加时间对合成4的影响*Table 4 Effect of titration time of valeryl chloride solution on the synthesis of 4

*2 100 mmol, H2O23.0 eq,其余反应条件同1.2(1)

由表3可见，KOH溶液的较佳滴加时间为15 min。双氧水在碱性条件下分解是一个放热过程，滴加速度太快，体系温度升高，H2O2的分解速度加快，导致双氧水的浪费，从而没有足够的H2O2来水解2的氰基，产率降低；滴加时间高于15 min，产率未见明显变化。

由表4可见，戊酰氯溶液的较佳滴加时间为1 h。戊酰氯酰化是一个放热过程，滴加速度太快，体系温度升高，戊酰氯和水的反应速度加快，戊酰氯易被水消耗。另外，反应液上层的甲苯缓冲层是用来减少戊酰氯和水的接触，太快的滴加速度导致缓冲层的作用减弱。滴加时间太短，戊酰氯易与水反应，转化为戊酸盐造成损失，成本增加，产率降低。滴加时间高于1 h，产率未见明显变化。

5 6

Scheme2

[1] Brunner H R. The new angiotensin Ⅱ receptor antagonist, irbesartan:Pharmacokinetic and harmacodynamic considerations[J].Am J Hypertens,1997,10(2):311-317.

[2] Gillis J C, Markham A. Irbesartan:A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension[J].Hypertension Drugs,1997,54(6):885-902.

[3] 岑均达,马霞. 厄贝沙坦的合成[J].中国医药工业杂志,2007,38(3):239-240.

[4] Speelman J C, Talma A G, Kellogg R M,etal. Molecular structure of a chiral 3,5-bridged pyridine and the effect of structure on circular dichroic spectra[J].J Org Chem,1989,54(5):1055-1062.

[5] Franis G S, Charleston S C. Method of treating or preventing cardiac arrhythmia employing anN-substituted heterocyclic derivative[P].US 5 541 209,1996.

[6] Huszar C, Castro B, Nemeth A,etal. Process for the preparation of 1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-one derivatives and 1-cyano-1-acylamino-cyclopentane intermediates[P].WO 9 905 119,1999.

[7] Kavitha C V, Gaonkar S L, Sadashiva C T,etal. Synthesis and screening for acetylcholinesterase inhibitor activity of some novel 2-butyl-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-4-ones:Derivatives of irbesartan key intermediate[J].Bioorg Med Chem,2007,15(23):7391-7398.

[8] McIsaac J E, Ball R E, Behrman E J. The mechanism of the base-catalyzed conversion of nitriles to amides by hydrogen peroxide[J].J Org Chem,1971,36(20):3048-3050.

[9] Stanllman J B, Amherst N H. Preparation of acylate a-amino carboxylic acid amides[P].US 763 661,1998.

[10] 沈敬山,李剑锋,毛睿,等. 2-丁基-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的改进的生产工艺[P].CN 1 429 817,2003.