英夫利西单抗联合甲氨蝶呤治疗老年类风湿关节炎的临床效果

周红霞 (南京医科大学附属无锡市第二人民医院风湿科，江苏 无锡 214002)

类风湿关节炎(RA)是以累及周围关节为主的炎症性的多系统性自身免疫疾病，其临床特征性症状是周围性多个关节对称性慢性炎性改变，临床表现为受累关节肿胀、疼痛及功能下降，RA可呈持续性和反复发作的临床经过〔1〕。RA在我国的发病率约为0.2%～0.4%，是引起患者功能障碍和残疾的主要疾病之一。RA发病后的2年时间内患者若不积极有效治疗，其病变骨与关节软骨会有约50%发生不可逆性的破坏，发病10年后会逐步丧失活动能力。因此，对于RA病变，应采取及早、正规和有效的临床治疗〔2，3〕。甲氨蝶呤(MTX)具有抑制细胞免疫和体液免疫的作用，是目前治疗RA首选药物。英夫利西单抗(IFN)是一种嵌合型IgG单克隆抗体，可直接抑制TNF-α的生物学作用，具有迅速消炎的作用与疗效持久的特点〔4〕。本文观察IFN联合MTX治疗老年RA的临床效果，旨在探讨提高老年RA临床疗效的药物治疗方案。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年10月至2012年1月期间，在我院治疗的80例老年RA患者，以上患者年龄均在60岁以上，且均符合1987年美国风湿病协会制订的RA临床诊断标准〔5〕，临床表现为关节压痛数目＞5个，关节肿胀数目＞3个，每日晨僵时间＞30 min，红细胞沉降率(ESR)＞30 mm/h，排除了以下患者:①伴有肝肾功能异常或心肺功能异常;②伴有MTX或IFN使用禁忌证;③哺乳期或孕期的妇女;④就诊前4 w内有免疫抑制剂或糖皮质激素使用史。按照患者知情同意的原则，将以上患者分为对照组和观察组，对照组35例采用MTX治疗，其中男性14例，女性21例，年龄62～73岁，平均年龄(68.2±3.4)岁，平均病程(5.2±1.7)年;观察组45例采用IFN联合MTX治疗，其中男性19例，女性26例，年龄61～75岁，平均年龄(70.3±4.1)岁，平均病程(5.6±1.9)年。两组入选的老年RA患者在年龄、性别、平均病程、病变严重程度等方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，入选的两组老年RA患者具有临床可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者给予MTX口服治疗，10 mg/w;观察组在上述治疗基础上给予IFN静脉滴注，3 mg/kg，在治疗后第0周、第2周、第6周以及接下来每隔8周给药。

1.3 临床观察内容及评判标准 两组患者治疗24 w后比较其临床症状及相关检查指标，包括:关节压痛数目、关节肿胀数目、每日晨僵时间、红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP);同时根据以上临床症状及相关检查指标治疗前后的变化评价临床疗效〔6〕:①明显进步:临床症状及相关检查指标改善 ＞75%;②进步:临床症状及相关检查指标改善51% ～75%;③改善:临床症状及相关检查指标改善30% ～50%;④无效:临床症状及相关检查指标改善＜30%;记录两组患者治疗期间出现的不良反应情况。

2 结果

2.1 治疗24 w后两组患者临床症状及相关检查指标比较治疗24 w后两组患者关节压痛数目、关节肿胀数目、每日晨僵时间、红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)比较，差异显著(均P＜0.05)，观察组显著优于对照组。见表1。

2.2 治疗24 w后两组患者临床疗效比较 治疗24 w后，两组患者明显进步病例比较，差异具有高度统计学意义 (χ2=7.472，P＜0.01);两组患者无效病例比较，差异具有统计学意义 (χ2=4.771，P＜0.05)，观察组均显著优于对照组。见表2。

表1 治疗24 w后两组患者临床症状及相关检查指标比较(s)

表1 治疗24 w后两组患者临床症状及相关检查指标比较(s)

组别 n 关节压痛数目〔个(%)〕关节肿胀数目〔个(%)〕每日晨僵时间(h)ESR(mm/h)CRP(mg/L)对照组 35 15(42.9)15(42.9)2.1±0.6 38.6±17.2 23.7±13.5观察组 45 10(22.2)9(20.0)3.0±0.8 59.4±21.839.3±15.8 t或 χ2值 3.902 4.898 2.996 3.127 3.083 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 治疗24 w后两组患者临床疗效比较〔n(%)〕

2.3 两组患者治疗期间不良反应比较 两组患者治疗后出现的不良反应以胃肠道反应为主，包括:胃区不适、腹痛、腹泻、食欲差和胃部不适，对照组胃肠道不良反应6例(17.1%)，观察组胃肠道不良反应9例(20.0%)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.105，P ＞0.05);其他不良反应包括:乏力、嗜睡、白细胞减少、谷丙转氨酶升高，对照组出现不良反应5例(16.1%)，观察组出现不良反应5例(16.1%)，组间比较差异无统计学意义(χ2=0.105，P＞0.05)。说明IFN联合MTX治疗老年RA的临床疗效确切，且不增加患者用药后的不良反应。

3 讨论

RA的病理改变是以慢性滑膜炎为基础的病变，随着病变的进展，逐渐侵犯下层的骨与软骨，导致关节畸形与破坏。病变的早期表现为手、腕、足小关节的肿痛，逐步发展为功能障碍，晚期最终进展为骨质破坏及严重的关节僵硬与畸形，并可伴有病变局部肌肉萎缩，导致患者残疾〔7〕。在RA的进展过程中多种炎症细胞因子参与其中:①病变局部血管内皮细胞被激活后，增强了内皮细胞间黏附分子的表达，促进了白细胞与血管内皮细胞间的黏附，利于白细胞的渗透;②加强了病变滑膜中成纤维细胞生长因子的释放，促进了病变局部组织的纤维化;③刺激了病变关节破骨细胞与软骨细胞，减少了糖蛋白的合成并促进其降解，同时可产生前列腺素E2与胶原酶，抑制了骨胶原的合成，造成病变局部骨质的吸收与破坏〔8〕。

MTX是一种叶酸合成抑制剂，其最早被用于抗肿瘤的临床治疗中，后来在临床的使用过程中发现MTX能够缓解RA患者的关节症状，对治疗RA具有一定的临床效果。MTX的作用机制是通过抑制机体内甲酰基转移酶与二氢叶酸还原酶的生物学活性，抑制TNF、IL等细胞因子达到抗炎的临床作用。通过对服用MTX的RA患者长期随访观察发现，服用MTX后，患者关节肿胀、晨僵时间、红细胞沉降率和C反应蛋白等临床症状及相关检查指标可明显改善〔9〕。IFN的商品名是Remicade，是经美国FDA认证可用于治疗RA的生物学制剂，是人鼠嵌合的(其中约含75%的人蛋白和25%的鼠蛋白)单克隆IgG抗体，IFN通过与具有生物学活性的膜结合型可溶性TNF-α结合，达到抑制TNF-α与其受体结合的抗TNF的生物学效应。IFN通过静脉给药，半衰期约为8.0～9.5 d，但患者每次的用药时间应在2 h以上〔10〕。临床相关研究认为〔11〕，IFN 与 MTX 联合应用能够快速缓解RA患者的临床症状，提高患者病变关节的功能状态，防止并缓解病变部位的骨质破坏;对于部分早期RA患者，即使在停止IFN治疗后，仍然可以维持临床症状的缓解。

本文结果显示在老年RA患者药物治疗过程中，可考虑首选IFN联合MTX治疗的方式，可显著提高临床疗效，且不会增加治疗中的不良反应。

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