NT联合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏综合征诊断中的临床研究

程 霞

（安丘市人民医院 母婴保健科，山东 安丘262100）

唐氏综合征（DS）是由于人体细胞第21条染色体发生变异所致，故又被称为21－三体综合征[1]。由于DS的患儿智力发育迟缓，合并其他畸形的风险极大，故患儿的生存质量差，世界上各国均把唐氏综合征作为重点预防的先天性疾病[2]。胎儿染色体的核型分析是DS诊断的金标准，但该种检查方式必须通过羊膜腔穿刺等有创方式获取胎儿细胞，存在着宫内感染、流产等风险，且核型分析所需要的时间长，价格贵，在临床上普及的难度较大。NT（颈项透明带厚度）、F－βhCG（游离β绒毛膜促性腺激素）与PAPP－A（妊娠血浆相关蛋白A）的检测手段均较为简单，通过超声与血清学检查即能实施，医患双方的接受程度较高，外国文献所报道的上述三项指标对DS的检出率高达90%以上[3，4]。本次研究分析了NT联合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏综合征诊断中的应用价值，报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2008年4月－2012年12月于我院进行产前检查的5574例孕妇，纳入标准：①初次单胎妊娠；②无吸烟、酗酒史；③不合并高血压、糖尿病及慢性心脑血管疾病；④35岁以上的孕妇，均已接受过羊水培养及血清学筛查；⑤通过超声检查确诊胎儿无水囊瘤；⑥孕妇本人自愿签署过书面知情同意书。所有孕妇年龄19－40岁，平均年龄（27.4±8.2）岁，向所有孕妇发放个人信息统计表，包括年龄、种族、居住地址、配偶的一般情况及末次月经时间，将信息表集齐后送至科室办公室。对血清学及超声检查结果为高危的孕妇进行进一步的脐带血及羊水穿刺检查，根据脐带血及羊水穿刺的结果，将所有孕妇分为DS组（10例）与非DS组（5564例）。本研究通过我院伦理委员会的审批，所有参加的医务人员均具备相应的资质。

1.2 方法

以末次月经的时间为结点，在孕11－13周采用分辨免疫荧光法测定所有孕妇外周血F－βhCG及PAPP－A的水平，NT值的测定于同期进行（仪器型号：GE730，探头频率：2－5MHz）。将检查的结果输入LifecycleTM软件分析系统进行风险计算，DS风险的评估参照美国医学遗传学协会所制定的标准，对高危患者进行脐带血及羊水穿刺。

1.4 统计学方法

采用SPSS16.0软件进行统计分析，两组数据间计量资料使用t检验，计数资料采用卡方检验，将单因素分析结果中P＜0.05的因素作为自变量，将是否患DS作为因变量进行非条件logistic回归分析，检验标准为0.05，当P＜0.05时，差异具有统计学意义。绘制受试者工作特性曲线（ROC曲线），并计算曲线下面积（AUC），对不同诊断方式的价值进行判定，同时计算出不同诊断方式的敏感性及特异性。

2 结果

2.1 血清检查与血清检查联合NT测定对唐氏综合征早期评估的准确性比较

共10例患者经脐带血及羊水穿刺检查被确诊为DS，血清学检查诊断DS的敏感度为71.9%，特异度为96.8%，ROC曲线下面积为0.897（95%CI＝0.778－1.008），血清学检查联合 NT测定诊断DS的敏感度为84.1%，特异度为97.9%，ROC曲线下面积为0.963（95%CI＝0.945－1.014）。见图1。

2.2 DS组与非DS组各项筛查指标比较

DS组与非 DS组平均年龄、F－βhCG、PAPP－A及NT的测定中位数值的差异比较有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

图1 血清学检查与血清学检查联合NT测定的ROC曲线

表1 DS组与非DS组各项筛查指标比较

2.3 DS影响因子效能的非条件多因素Logistic回归分析结果

非条件多因素Logistic回归分析结果显示随着年龄、F－βhCG水平及NT水平的升高，胎儿患DS的风险增加（β＞0，OR＞1），而随着PAPP－A水平的升高，胎儿患DS的风险降低（β＜0，OR＜1）。见表2。

表2 DS影响因子效能的非条件多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

在1998年以前，我国对唐氏综合征的产前筛检仅限于年龄大于35岁的孕妇，但流行病学调查结果显示我国胎儿为唐氏综合征的孕妇之中，35岁以下孕妇的比例高达80%以上[5，6]。介入性的产前筛检虽然准确率很高，但风险较高，不适用于广大基层医疗单位，故孕早期的血清学筛查受到了广大学者的重视。多项血清学指标的联合筛查于1992年由美国学者Haddow首次应用于临床，由于其检查的无创及便捷受到了广大孕妇的认可，自此产前血清学筛查在临床得以普及。为提高筛查的准确性，临床研究的深入，不同的血清学指标及组合被不断挖掘，DS在临床的检出率也逐渐升高[7]。

F－βhCG是由α及β亚基所组成的一种糖蛋白，约占母体hCG总量的1%－8%左右。该蛋白由胎盘的滋养层所分泌，对染色体的异常十分敏感。F－βhCG具有特异性极高的氨基酸肽链结构，因此不会发生特异性的免疫反应。F－βhCG不仅能够在孕早期对DS进行诊断，在孕中期同样有效，且对13，18三体综合征也较为敏感，是临床上最为常用的一种血清学指标[8]。PAPP－A由胎盘与蜕膜产生，在妊娠期间被大量释放到孕妇的外周血中，其在受精卵着床、胎儿与胎盘的生长发育中均起着较为重要的作用。随着妊娠的进展，正常孕妇体内PAPP－A的水平不断升高，但在妊娠早期，DS胎儿孕妇体内PAPP－A的水平要明显低于正常孕妇，但至孕中期，两者血清PAPP－A水平的差异比较无统计学意义，美国的DS诊断指南始终将孕早期PAPP－A偏低作为DS的诊断指标。Frank M[9]等的研究结果显示在假阳性率为5%的前提下，PAPP－A对于DS的检出率可达45%。NT检测对于孕早期DS的诊断价值最早由Nicaolades发现，大样本量的临床研究结果显示孕早期NT值＞3mm时，胎儿患DS的风险大大升高，Koster[10]等通过对2万例胎儿进行孕早期的筛查，发现NT对于DS的检出率介于40%－80%之间。虽然超声检查方便、快捷，但NT的测量需要较高的操作水平，国外的从业者均接受过严格的培训与考核，且将其与血清学检查联合起来，能够提升筛查的准确性，

本次研究分析了NT联合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏综合征诊断中的应用价值，研究结果显示血清学检查联合NT测定诊断DS的ROC曲线要大于单一的血清学检查，且多因素回归分析的结果提示随着年龄（β＝1.364，OR＝3.912）、F－βhCG水平（β＝1.294，OR＝3.647）及 NT水平（β＝1.408，OR＝0.488）的升高，胎儿患DS的风险增加，而随着PAPP－A水平（β＝－1.117，OR＝0.327）的升高，胎儿患DS的风险降低。综上所述，NT联合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏综合征诊断中的准确性较高，值得推广。

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