螺内酯联合美托洛尔对改善急性心肌梗死后左心室重构的作用*

高井生

(天津长芦汉沽盐场有限责任公司职工医院，天津 300480)

急性心肌梗死后的心室重构(LVR)主要指发生AMI 后整个左心室梗死区心肌变薄、扩张和非梗死区心肌的肥厚、拉长，左心室进行性增大、心室腔的扭曲变形同时伴有收缩功能的进行性减退［1］。心室重构发生机制非常复杂，AMI 后最先激活的是交感神经系统，其次是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。

醛固酮受体拮抗剂和β 受体阻滞剂的应用，对预防和改善AMI 左心室重构已经得到了比较明确的肯定和广泛认同，且研究报道较多。两种药物联合应用抑制早期LVR 已有相关报道，其抑制晚期LVR 的报道却较少。笔者曾在早些时候进行螺内酯联合美托洛尔治疗与单用螺内酯治疗的对比研究，旨在探讨两种治疗方法对AMI 后LVR 的不同影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010 年10 月—2012 年10 月首次在本院住院的AMI 患者156 例。纳入标准:入选病例全部是初发，并且在24 h 内入院且符合急性STEMI 诊断和治疗指南中［2］LVR 诊断标准。排除标准:除外非ST段抬高型心肌梗死和单纯右室梗死的患者、心功能分级(Killip)IV 级或低血压状态的患者、肾功能不全者(血肌酐＞223 μmol/L)、血钾＞5.5 mmol/L 者、发病距就诊时间超过36 h、年龄超过80 岁的患者。156 例患者随机分成两组，其中治疗组(螺内酯联合美托洛尔)78 例，男45 例，女33 例;对照组(螺内酯)78 例，男40 例，女38 例。两组患者平均年龄(67 ±7)岁，两组患者入院时心脏大小相互比较差异无明确统计学意义(P ＞0.05);治疗组与对照组分别并发有高血压18 例和15 例，糖尿病16 例和18 例，血脂异常15 例和19例;治疗组与对照组泵功能(按Killip 分级)分别为Ⅰ级25 例和23 例，Ⅱ级30 例和31 例，Ⅲ级23 例和24例。两组在并发症、心肌梗死部位、心功能等方面比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 治疗方法 两组患者均给予标准化治疗方案即氯吡格雷、阿司匹林、他汀类药、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、低分子量肝素抗凝等治疗(均非介入治疗)。治疗组:入院后尽早开始给予螺内酯10 ～20 mg，2 次/d，口服;同时给与美托洛尔(倍他乐克，阿斯利康制药有限公司生产)25 ～50 mg，2 次/d，口服。对照组:螺内酯10 ～20 mg，2 次/d，口服。

1.3 超声心动图检查 采用美国惠普公司彩色多普勒心动超声仪。由该科室人员进行定期检测随访，并分别于发病初期(＜24 h)和0.5 年后先后两次行超声心动图检查。相关观察指标依次分别为:左心室后壁厚度(LVPWT)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVST)、左心室短轴内径(D)、左心室射血分数(LVEF)以及左心室短轴前半径(Ra)的长度，推算出RaPD，最后测量左心室前部心内膜弧长(ASL)和后部心内膜弧长(PSL)。

1.4 统计学方法 应用PASW statistics 18.0 软件进行统计处理。计量资料以±s 表示，应用t 检验，P ＜0.05 为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 156 例AMI 患者，在随访期间出现了患者死亡26 例(治疗组10 例、对照组16 例，其中死于急性脑血管意外8 例、消化道应激性溃疡出血10 例、发现及确诊并死于癌症4 例、外伤车祸死亡4 例)，15例因各种原因不能定期复诊而失访，再次发生梗塞9例，6 例出现男性乳房以及周围组织疼痛不能耐受而退出治疗，实际100 例受试者完成1 年观察治疗，其中治疗组50 例，对照组50 例。

2.2 超声心动图指标 ①治疗组和对照组在入院时超声指标差异均无统计学意义(P ＞0.05)。②治疗组0.5 年时超声指标LVESD、LVEDD、LVPWT、LVEF、ASL 和RaPD 较入院时有显著改善(P ＜0.05)，其中LVESD、LVEDD、LVEF、RaPD 和ASL 比对照组改善明显(P ＜0. 05)，对照组0. 5 年时仅LVESD、RaPD、LVEF 较入院时改善明显(P ＜0.05)。见表1。

表1 两组AMI 后不同时间段左心室形态变化及射血分数比较

3 讨论

LVR 发生机制非常复杂，主要以细胞外基质积聚和纤维化为特点，胶原分子合成增加而降解减少，是心肌细胞对多种神经介质的刺激表现出的一种适应反应［3］。当心肌梗死发生后，儿茶酚胺类物质及肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)水平迅速增高，神经内分泌同时激活，RAAS 系统的过度激活在左心室重构过程中具有十分重要的作用［4］，该系统的核心环节是血管紧张素的刺激作用，最终环节是醛固酮的生成。研究发现，从梗死心肌组织提取出的醛固酮有刺激心肌细胞凋亡及促进心肌间质和血管周围纤维化的效应［5］。

美托洛尔作为β 受体阻滞剂，可抑制AMI 后的左心室扩张，甚至逆转心力衰竭患者的左心室重构，β -受体阻滞剂通过减慢心率、降低体循环血压和减弱心肌收缩力来减少心肌耗氧量，对改善缺血区的氧供需失衡，缩小梗死面积，降低急性期病死率有肯定的疗效［6］。

上世纪90 年代末期，美国心脏协会(HLC)和美国心脏病学院(AAA)在其公布的AMI 治疗指南中提出如下建议:对AMI 发作12 h 内(或者时间更早)，并且无β-受体阻滞剂治疗禁忌的病人，无论是否同时作溶栓治疗或直接经皮冠状动脉(腔内)成形术(PTCA)，以及有无ST 段抬高均应立刻使用β -受体阻滞剂，因为其不仅可使住院期间死亡或非死亡性再梗死/心脏骤停合并发生的危险度下降，而其最重要的作用是可使远期病死率和猝死率明显下降，而这个作用与其逆转心室重构有关。因此，β -受体阻滞剂是AMI后二级预防中不可或缺的药物，原则上应督促患者终生服用，现已列入相关用药指南。一项有关螺内酯评价随机研究(RALES)［7］观察醛固酮受体拮抗剂螺内酯对重症心功能衰竭治疗作用，1663 例由于左心室收缩功能障碍引起的严重心功能衰竭患者［(LVEF)≤35%］，这些病人大部分应用了洋地黄类药物，并正接受ACEI 及利尿剂药物治疗。其结果表明，相比安慰剂，螺内酯(25 mg/d)可显著降低心功能衰竭患者的病死率及病残率。EPHESUS 试验［8］指出了醛固酮受体拮抗剂可在常规治疗的基础上进一步降低心功能衰竭患者的病死率和并发症。

本研究显示，两组患者超声学指标在入院时没有明显差异，其主要原因可能是大部分患者入院后进行早期血管再通，同时较早采用标准化治疗方案有关，此时心脏重构还不明显。但是在0.5 年后心脏重构的进展情况可以通过超声心动图等所检测，两组患者AMI后左心室形态均有不同程度的改变，而对照组较治疗组改变更明显(P ＜0. 05)。对照组LVESD、RaPD、LVEF 在治疗前后有所改善，结果有统计学意义(P ＜0.05)，其原因可能是对照组常规应用ACEI/ARB、螺内酯、他汀类等药物有关。结果提示，在标准化治疗方案的基础上，螺内酯联合美托洛尔对AMI 晚期LVR 的抑制作用优于单用螺内酯。两种药物联合应用可能是一种协同作用，可能与同时阻断了AMI 后过渡激活的交感神经系统和RAAS 等血流动力学效应有关，对AMI 的预后及降低病死率有更重要的意义。

现代化的治疗手段可以挽救更多AMI 病人的生命，但心脏重构仍然是心肌梗死和心衰治疗的首要目标［9］。AMI 患者在确诊后应尽早使罪犯血管再通，并实行标准化联合治疗方案，可进一步地抑制左室的扩张和纤维化，防止左室重构的发生，从而进一步使患者获益。

1 Landmesser U，Wollert K C，Drexler H. Potential novel pharmacological therapies for myocardial remodelling［J］. Cardiovasc Res，2009，81:519

2 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南［J］. 中华心血管病杂志，2010，38(8):675

3 Jugdutt B I.Matrix metalloproteinases as markers of adverse remodeling after myocardial infarction［J］. Card Fail，2006，12(1):73

4 吴春涛，王中华，李竹琴，等.醛固酮受体拮抗剂对心肌梗死后心脏重构影响［J］.中华急诊医学杂志，2012，21(2):146

5 Weir R A，Mark P B，Petrie C J，et al. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction:does eplerenone have an effect［J］.Am Heart J，2009，157(6):1088

6 马志平.美托洛尔对急性心肌梗死后心室重构及心功能的影响［J］.中原医刊，2007，34(2):83

7 Pitt B，Zannad F，Remme W J，et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators［J］. N Engl J Med，1999，341(10):709

8 Pitt B ，Remme W，Zannad F，et al. Eplerenone，a selective aldosterone blocker，in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction［J］. N Engl J Med ，2003，348:1309

9 Mookadam F，Moustafa S E.Prevention of Late Postmyocardial Infarction Left Ventricular Remodeling:An Update［J］. Curr Heart Fail Rep，2009，6(4):245