源于果蔬的黄酮类化合物及其抗肿瘤作用靶点研究进展

任 虹，张乃元，田文静，张 瑞，胡仁杰

(1.北京工商大学食品学院，食品添加剂与配料北京高校工程研究中心，北京市食品风味化学重点实验室，北京 100048；2.武汉大学公共卫生学院，湖北 武汉 430071)

恶性肿瘤严重威胁人类健康，具有高发病率和高死亡率，给患者造成经济和心理双重负担，长期以来人们一直在寻找能有效防治癌症的药物。随着人们生活观念的转变，崇尚绿色、回归自然的养生保健观念逐渐成为主流，源于水果、蔬菜的纯天然抗肿瘤物质日益受到国内外学者的重视。大量药理学实验表明，水果、蔬菜中富含的各种黄酮类化合物(flavonoids)能有效降低各种癌症的患病率。目前，源于果蔬的纯天然黄酮类化合物作为抗肿瘤先导结构已成为药物开发与研究的热点[1-2]。天然黄酮类化合物的抗肿瘤作用主要通过抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、阻断肿瘤细胞周期、抗致癌因子、抑制激酶活性、抑制血管生成以及提高机体免疫力等途径实现[3-4]。本文主要介绍源于果蔬的黄酮类化合物及其抗肿瘤作用靶点等方面的研究进展，以期为进一步开拓其食疗价值提供科学依据。

1 源于果蔬的黄酮类化合物

黄酮类化合物广泛分布于各类蔬菜、水果中，属于果蔬的次级代谢产物，又称生物类黄酮(bioflavonoids)。Ufuk[5]从酸橙(C.aurantium)中分离得到新橘皮糖苷(neohesperidoside)、异橙皮苷(naringin)，从甜橙(C. sinensis)、葡萄柚(C. paradisi)、柠檬(C. limon)中分离得到橘皮苷(hesperidin)、芦丁糖苷(rutinose)和异橙皮苷，并发现这些黄酮类化合物对肿瘤有抑制作用。Jeffrey等[6]从橄榄中分离得到多种黄酮和多酚类化合物，其中异牡荆黄素、5,7-二羟黄酮等黄酮类化合物对乳腺癌显示明显抑制作用，其作用靶点是原癌基因人类表皮生长因子受体2(HER-2)。Winny等[7]从蓝莓、葡萄中分离得到花青素(cyanidin)及其糖苷、飞燕草苷元(delphinidin)、锦葵色素(malvidin)、天竺葵色素(pelargonidin)、芍药素(peonidin)等黄酮类物质，表1、图1 列出了源于果蔬的黄酮类化合物[8-10]。

表 1 源于果蔬的黄酮类化合物Table 1 Dietary flavonoids derived from fruits and vegetables

黄酮类化合物在人体中的生物利用率较低，药理研究发现[11]，从啮齿目动物到人类，黄酮类化合物主要在小肠内被吸收，在肠道中的吸收率低而排出率高，造成相对较低的生物利用率。不同类型的黄酮物质生物利用率不同，Manach等[12]研究发现，黄酮类化合物的生物利用率与其含有的—OH 数目有关，如杨梅素(6个—OH)的生物利用率高于槲皮素(5个—OH)。几种黄酮类化合物比较而言，异黄酮类化合物的生物利用率相对较高，而黄酮醇和花色素相对较低。Crepy等[13]研究发现，果蔬中很多黄酮类以糖苷的形式存在，与黄酮苷元相比，糖苷类化合物的生物利用率低于单糖苷或苷元类化合物，其原因可能与单糖苷或苷元类化合物比糖苷类具有较强的疏水性，较易透过生物膜系统有关。通过SD雄性大鼠动物实验研究发现，橙皮苷、柚皮苷经糖苷酶酶解后的苷元比其原黄酮苷的生物利用率分别提高了23%和14%。每天口服大豆异黄酮苷112.5mg，连续3d后，前列腺中大豆异黄酮苷含量为1.05nmol/L，而黄酮苷元在前列腺、血浆中含量分别为 0.47、0.66μmol/L，染料木黄酮在前列腺、血浆中含量分别为 0.58、0.78μmol/L。

由于源于果蔬的黄酮类化合物具有广泛的生理活性，日益受到人们的青睐，但同时，黄酮类化合物安全性也引起许多学者的关注，目前，动物实验发现了某些黄酮类化合物具有潜在的毒副作用，对于人群实验，只有在某些特定情况下才出现黄酮的不良影响[14]，但通常人们日常饮食摄入黄酮的量往往低于上述动物实验的剂量，而且食品基质本身也会影响黄酮的效果，因此，流行病学及临床医学研究结果提示，果蔬中的黄酮类化合物含量在正常膳食范围内，不会对人体产生毒副作用[15]。

2 源于果蔬的黄酮类化合物的抗肿瘤活性及其作用靶点

恶性肿瘤是机体正常细胞通过多基因、多靶点、多途径、多阶段、多次突变发生异常分化引起的一类非自发性的严重疾病[16-17]。源于果蔬的查尔酮、黄酮醇、异黄酮等黄酮类化合物能调控与细胞增殖、凋亡及新生血管生成等相关的多基因、多靶点、多阶段，从而起到抗肿瘤作用。

2.1 源于果蔬的黄酮化合物的抗肿瘤活性及其作用靶点

大多数多羟基黄酮化合物呈现明显抗肿瘤活性，多数黄酮化合物可作用于细胞周期相关蛋白，从而阻断肿瘤细胞周期。体内外实验表明[18]，源于柑橘、橄榄、芹菜、辣椒、芝麻、苜蓿等的芹菜素能够抑制人类卵巢癌细胞A2780、前列腺癌细胞PC3增殖，原因在于芹菜素能够通过激活转录因子3(ATF3)来抑制DNA结合蛋白1抑制剂(Id1)，通过抑制激酶FAK/Src活性阻止细胞骨架蛋白形成，从而阻止了肿瘤细胞的转移和入侵。源于橄榄、柿子椒、苜蓿等的毛地黄黄酮可通过调节胃癌细胞 AGS的细胞周期蛋白Cdc2、yclin B1、Cdc25C和p21/cip1等将AGS细胞阻断于G2/M期；增加浓度后，毛地黄黄酮可诱导半胱天冬酶Caspases-3、Caspases-6和Caspases-9以及Bax、p53的活性、抑制抗凋亡蛋白Bcl-2活性诱导肿瘤细胞凋亡。苹果、蓝莓、樱桃、杏仁、羽衣甘蓝等含有非瑟酮及其糖苷，非瑟酮及糖苷Gossypin[19]通过抑制凋亡相关蛋白cIAP-1/2、Bcl-2、Bcl-xL、XIAP、survivin和TRAF1以及细胞增殖相关蛋白cyclin D1、c-Myc和环氧合酶-2(COX-2)等诱导肿瘤细胞凋亡，也有报道非瑟酮及其糖苷Gossypin还可抑制血管内皮生长因子(VEGF)起到抗肿瘤作用。体外实验发现[20]，柑橘、橄榄、番茄等果蔬中的橘皮晶可将人类乳腺癌细胞MDA-MB-435、MCF-7和人类结肠癌细胞HT-29细胞周期阻断于G2/M期，并伴随G0/G1期细胞数量的减少，但不能诱导这些细胞凋亡。用橘皮晶处理肿瘤细胞后，大多数肿瘤细胞中的ATP含量降低，提示该化合物能够通过抑制细胞内的代谢过程而导致细胞死亡。橘皮晶的类似物5,6,2’,6’-四甲氧基黄酮(zapotin)具有细胞周期抑制活性，可将人类结肠癌细胞HT-29阻断于G2/M期，伴随G0/G1期细胞数量明显减少。百里香、柿子椒、芝麻、苜蓿中的金合欢素也是特异性细胞周期抑制剂[21]，可作用于细胞周期蛋白Cdc25C、Cdc2/p34和cyclin B1，将人类前列腺癌细胞LNCaP和DU145阻断于G2/M期。香叶木素可抑制乳腺癌细胞MDA-MB-468增殖，流式细胞术研究发现，当香叶木素浓度为10μmol/L时，可将MDA-MB-468细胞阻断于G1期[22]。蜜橘黄素可作用于人肺癌A549细胞p53，将肿瘤细胞阻断于G2/M期，还可通过调节Bax：Bcl-2蛋白含量诱导A549细胞凋亡[23-24]。

源于果蔬的黄酮化合物可调控某些信号通路起到抗肿瘤作用。Lee等[25]发现，芹菜素通过 Akt信号途径，抑制肝癌细胞SK-Hep1、肺癌细胞A549中细胞生长因子(HGF)的活性，从而阻止肿瘤细胞的分散、迁移和入侵。毛地黄黄酮能通过抑制PI3K/Akt、NF-κB、XIAP信号途径来激活抑癌基因p53。Flavopiridol是一种含氮和氯的黄酮化合物，体外实验发现[26]，Flavopiridol能够阻止乳腺癌细胞MDA-MB-435增殖，通过流式细胞术和DNA ladder及CPP32切割等实验发现，Flavopiridol能够诱导乳腺癌细胞凋亡；体内实验研究发现[25]，Flavopiridol可抑制乳腺癌细胞的迁移和侵入，通过STAT3信号传导通路上调Bax、下调 Bcl-2和c-erbB-2的表达来阻止癌细胞迁移，通过抑制细胞分泌erbB-2、MMP-2、MMP-9阻止癌细胞的侵入。该化合物目前已进入Ⅱ期临床。

源于果蔬的黄酮化合物可抑制新生血管生成。体内实验表明[27]，毛地黄黄酮可通过血管内皮生长因子(VEGF)抑制PI3K、Akt途径，阻止新生血管生成。毛地黄黄酮在前列腺癌细胞PC3中，通过Akt/mdm2途径诱导E-钙调蛋白的表达，从而阻止PC3细胞的迁移与入侵，体内实验也证明毛地黄黄酮能够阻止PC3细胞的自发性肺转移。果蔬中广泛存在的7-羟基黄酮、5,6,7-三羟基黄酮、4’,5,7-三羟基黄酮等也呈现明显抗肿瘤活性，体外实验发现[28]，这些化合物能不同程度抑制人类口腔癌细胞SCC-4的迁移与入侵，原因在于它们能够抑制基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和血纤维蛋白溶酶原激活因子抑制剂-1(PAI-1)的表达。含甲氧基黄酮化合物也显示不同程度的抗肿瘤活性，蜜橘黄素普遍存在于柑橘、番茄、芹菜、柿子椒、芝麻、苜蓿等果蔬中，体内外实验显示蜜橘黄素能有效抑制多种肿瘤细胞增殖，在人类纤维肉瘤细胞HT-1080中，蜜橘黄素可通过抑制MEK的磷酸化来降低基质金属蛋白酶(MMP)的表达阻止肿瘤细胞转移；蜜橘黄素抑制MEK活性，进一步导致MEK下游信号因子-细胞外信号调节激酶(ERK)活性降低，因而进一步阻止肿瘤细胞的迁移与入侵。

2.2 源于果蔬的黄酮醇化合物的抗肿瘤活性及其作用靶点

果蔬中含有丰富的黄酮醇化合物如山奈酚、槲皮素、异槲皮素、芦丁、山奈酚、槲皮素，其中，研究最多、抗肿瘤活性最强的是槲皮素。大量研究[29-30]发现黄酮醇化合物主要通过以下几种作用机制实现抗肿瘤功效：1)通过调节肿瘤细胞的信号通路而起到抗肿瘤作用。丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)通路与多种肿瘤的发生和迁移密切相关，源于苹果、樱桃、洋葱、韭菜、甘蓝、花椰菜、马铃薯、菠菜、黄瓜等果蔬中的槲皮素能抑制人前列腺癌DU-145和PC-3细胞、小鼠表皮癌细胞中MAPK/ERK通路的MEK1和Raf-1激酶，诱导肿瘤细胞凋亡。槲皮素能调控的另一个信号通路是信号转导和转录激活因子3(STAT3)，STAT3是EGFR、januskinase(JAK)等多个致癌酪氨酸激酶信号通道汇聚的焦点，STAT3信号传导通路与细胞分化、增殖及凋亡密切相关，研究表明，STAT3在多种肿瘤细胞和组织中表现出过量激活，STAT3下游靶基因如Bcl-x l、Bcl-2、Cyclin D1、p21等均与肿瘤细胞的增殖、凋亡和侵袭密切相关。研究发现，10.0mmol/L槲皮素可明显诱导人胃腺癌SGC7901细胞、结肠癌SW480细胞凋亡，并呈现良好的时间-剂量依赖性，深入研究表明，槲皮素可能是通过下调STAT3 mRNA表达及STAT3蛋白的磷酸化水平，导致Survivin mRNA及Survivin蛋白表达下调，从而诱导SGC7901细胞凋亡。山奈酚、槲皮素还能通过下调凋亡抑制基因Bcl-2表达、增加促凋亡蛋白Bax的表达、上调抑癌基因PTEN表达以及抑制COX-2表达，激活Caspases-3、Caspases-8、Caspases-9活性来诱导肿瘤细胞凋亡的作用。另外，黄酮醇类化合物还能影响第二信使的转导，磷脂酰肌醇(PI)激酶和肌醇三磷酸(IP3)激酶等信号转导与肿瘤增殖密切相关，槲皮素能减弱PI激酶和IP3激酶水平，从而阻滞肿瘤细胞间的信号转导。此外，研究发现[31]，槲皮素、杨梅酮等作用于人食管癌Eca-l09细胞时，可抑制Eca-l09细胞中蛋白激酶C(PKC)、c-Jun氨基端激酶(JNK)的活性而实现抗肿瘤作用。2)通过调节酪氨酸蛋白激酶(PTK)水平减少胰腺癌细胞蛋白磷酸化程度，抑制胰腺癌细胞增殖。槲皮素可通过降低胃癌SGC7901细胞端粒酶活性，将SGC7901细胞阻断于G0期，明显抑制胃癌细胞增殖，并呈浓度和时间依赖性。

槲皮素、杨梅酮还可通过表皮生长因子受体(EGFR)介导抑制肿瘤细胞中MMP-9的分泌来抑制肿瘤细胞的侵袭能力。

2.3 源于果蔬的异黄酮化合物的抗肿瘤活性及其作用靶点

源于果蔬中的某些异黄酮分子结构与雌激素相似，可取代雌激素和睾丸酮与性激素受体结合而发挥雌激素和抗雌激素样作用。大豆异黄酮是异黄酮化合物中最引人注目的抗肿瘤功效成分，大豆异黄酮包括染料木黄酮(genistein)、大豆苷元(daidzein)和大豆黄素(glycintein)。研究[32-33]发现，异黄酮类化合物的抗肿瘤活性主要体现在以下几方面：

1)源于大豆、豌豆、鹰嘴豆、蚕豆等豆类蔬菜的某些异黄酮化合物如染料木黄酮等是PTK强抑制剂，PTK是细胞有丝分裂信号传导的关键酶，对PTK活性的抑制最终会影响细胞有丝分裂信号的传导，可抑制多种人类癌细胞(胃癌细胞、膀胱癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞等)细胞增殖；细胞实验发现，当染料木黄酮浓度为10.0μmol/L时，可不同程度地抑制人前列腺癌细胞株DU145、人胃癌细胞HGC/27和人白血病细胞HL-60增殖，可将DU145细胞停滞在G2/M期。低浓度紫檀碱可将人结肠癌细胞 LoVo和HT29阻滞于G0/G1期，高浓度则诱导结肠癌细胞LoVo和HT29凋亡。2)豆类蔬菜中的异黄酮化合物染料木黄酮、大豆苷元等可通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)途径，上调凋亡促进蛋白Bax、Bad等的表达，下调凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达，抑制肿瘤细胞存活信号途径PI3K/Akt，从而诱导肿瘤细胞凋亡。当染料木黄酮和大豆苷元分别为5.0、20.0μmol/L时即可诱导DU145细胞凋亡。牡荆黄素具有坏死性细胞毒活性，通过激活Caspases酶系、下调Bcl-2/Bax的表达来抑制肿瘤细胞增殖。3)源于果蔬中的某些异黄酮化合物具有与人类雌激素相似的分子结构，能与女性雌激素竞争结合雌激素受体，使体内雌激素水平保持平衡，降低与雌激素有关的癌症的发生。源于柑橘、橙子、大豆、鹰嘴豆、豌豆、苜蓿、花椰菜、香菜、花生等中的染料木黄酮、7,4’-二羟基异黄酮、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素、雌马酚等异黄酮类化合物能够竞争性激素受体，抑制与性激素有关的肿瘤的增殖，其中，染料木黄酮活性最强，当染料木黄酮浓度为10.0mmol/L时，可通过对雄激素的调节来影响前列腺特异抗原的表达，下调雄激素受体表达，并减少雄激素受体激活物与基因靶位上雄激素应答元件的结合，从而抑制雄激素依赖性前列腺癌细胞上的特异抗原的表达，达到诱导前列腺癌细胞凋亡的效果。4)抑制新生血管生成。源于花椰菜、香菜、大麦、红三叶草等中的鸢尾黄酮、染料木黄酮、牡荆黄素可下调前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、肾癌细胞中的VEGF及其他促进血管生成因子的表达，并可上调抑制血管生成因子及结缔组织生长因子的表达，从而抑制新生血管的生成以及肿瘤细胞的生长、转移和侵入。

2.4 源于果蔬的查尔酮化合物的抗肿瘤活性及其作用靶点

源于葡萄、腰果、蛇麻籽、芝麻、花生等中的查尔酮化合物如紫铆因、2’-羟查耳酮、白藜芦醇能够通过调控细胞周期相关基因阻断细胞增殖。Shen等[34]发现，紫铆因、2’-羟查耳酮、白藜芦醇能通过调控细胞周期相关基因p21、p27以及细胞周期蛋白cyclin B1、cyclin A、Cdc2等将人类膀胱癌细胞T24和HT-1376细胞周期阻断于G2/M期，还可通过上调基因Bax、Bak，下调Bcl-2和Bcl-xl激活Caspase-9和Caspase-3来诱导膀胱肿瘤细胞凋亡。

源于果蔬的查尔酮化合物可阻断STAT3信号途径。Wang Yun等[35]研究比较了2-羟基查尔酮、2’-羟基查尔酮、4-羟基查尔酮、异甘草素、紫铆因等查尔酮类化合物对人类乳腺癌细胞增殖抑制活性的构效关系表明：1)A、B两环都含有羟基的查尔酮活性明显强于两环都不含羟基的查尔酮；2)4-位或4’-位引入羟基的活性明显强于4-位或4’-位没有羟基的查尔酮；3)若6-位或6’-位引入羟基，可增强4-位或4’-位含有羟基的查尔酮的活性。他们发现源于果蔬的查尔酮中，含有4-位、4’-位和6-位三个羟基的紫铆因活性最强，其IC50值为3.75μmol/L，深入研究发现，紫铆因是通过抑制细胞内激酶c-Src、JAK1和JAK2活性来阻断STAT3信号途径，最终导致乳腺癌细胞死亡。

源于葡萄、芝麻、腰果、蛇麻籽等中的某些查尔酮化合物如黄腐酚、异甘草素等可作用于某些信号通路诱导细胞凋亡，Harikumar等[36]研究表明，当黄腐酚浓度低于25.0μmol/L时，黄腐酚能激活人类肝癌细胞(HepG2和Huh7)中NF-κB的活性和IL-8的表达；当浓度为25.0μmol/L时，诱导两细胞凋亡。Kanazawa等[37]通过细胞形态镜检、流式细胞术及DNA ladder实验，确定异甘草素可诱导人胃癌细胞MGC-803细胞凋亡。Hsu等[38]发现，异甘草素低浓度时能够通过诱导Fas/FasL、p53和p21/WAF1蛋白的表达，将人类肺癌A549和非小细胞肺癌细胞阻断于G1期，高浓度时可诱导肺癌细胞凋亡。

2.5 源于果蔬的花青素化合物的抗肿瘤活性及其作用靶点

花青素，尤其是葡萄、橘子、茶叶中花青素的抗癌效果较好，花青素的抗肿瘤作用主要通过以下途径实现的：1)通过调控细胞周期及细胞凋亡相关基因或蛋白来抑制肿瘤细胞增殖，Seeram等[39]用富含花色素的葡萄、蓝莓等浆果萃取物处理多种肿瘤细胞，发现这些萃取物对人口腔癌细胞(KB、CAL27)、结肠癌细胞(HT-29、HCT116、SW480、SW620)、前列腺癌细胞(RWPE-1、RWPE-2、22Rv1)具有不同程度的抑制作用。Zhang Yanjun等[40]研究发现，飞燕草苷元、花葵素和锦葵色素都能不同程度抑制胃癌AGS细胞、结肠癌HCT-116细胞、乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞NCI H460、神经胶质瘤细胞SF-268等的增殖，其中，锦葵色素对AGS细胞呈现较强的特异性，将AGS细胞阻断于G0/G1期；深入研究发现[41]，锦葵色素可能是通过上调Bax：Bcl-2比例、激活Caspase 3活性和提高PARP水解来实现的。2)通过抑制NF-κB途径发挥抗癌作用，NF-κB途径的激活与细胞增殖、炎症和致瘤密切相关。Mantena等[42]研究发现，用花青素处理人表皮癌A431 细胞，细胞中NF-κB/p65、IKKα和IκBα的表达低于正常水平，IκBα是NF-κB途径的关键调节因子。Hafeez等[43]发现，飞燕草苷元除了可通过Caspases抑制人前列腺癌细胞(LNCaP、C4-2、22Rnu1、PC3)外，在22Rnu1细胞和人乳腺癌细胞系MDA-MB468中还可抑制NF-κB途径，最终将22Rnu1细胞阻断于G2/M期，并呈现良好的剂量依赖性。另外，锦葵色素还可抑制VEGF激活的内皮细胞的增殖和迁移。

图 1 源于果蔬的黄酮类物质抗肿瘤作用靶点Fig.1 Antitumor molecular targets of flavonoids derived from fruits and vegetables

源于果蔬的黄酮类化合物结构多样，抗肿瘤作用途径多、靶点各异、机制复杂，但迄今为止文献报道的主要通过以下4个途径实现：一是抑制肿瘤细胞增殖，通过调控某些原癌基因、糖代谢限速酶基因以及周期蛋白、细胞生长因子受体环氧化酶等来阻止肿瘤细胞增殖；二是通过调控caspases、细胞凋亡调控基因Bax/Bcl-2、抑癌基因p21/p53等诱导肿瘤细胞凋亡；三是抑制新生血管生成，通过抑制血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子、钙黏着蛋白等；四是作用于细胞间黏附分子、基质金属蛋白酶、基质金属蛋白酶组织抑制因子等来阻止肿瘤细胞转移。目前，还有一些黄酮类化合物的作用机制尚不清楚，所以对于源于果蔬的黄酮类化合物需要进一步的筛选和更深层次的研究，为开拓其食疗价值提供科学依据。

3 结 语

源于果蔬的黄酮类化合物发挥其抗肿瘤活性的基础在于其分子结构的母体上具有各种不同的取代基，使黄酮化合物的抗肿瘤效果存在较大差异。黄酮分子结构中的某些关键基团对于黄酮类化合物发挥某一种特定抗肿瘤作用可能是必需或极重要的。因此，研究果蔬黄酮特定分子结构及其抗肿瘤作用靶点对于揭示果蔬黄酮抗肿瘤药理活性以及预防和治疗恶性肿瘤都具有重要意义。

[1] JEMAL A, SIEGEL R, WARD E, et al. Cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2009, 59(4)： 225-249.

[2] NUSSBAUMER S, BONNABRY P, VEUTHEY J L, et al. Analysis of anticancer drugs： a review[J]. Talanta, 2011, 85(5)： 2265-2289.

[3] AGGARWAL B B, VIJAYALEKSHMI R V, SUNG B. Targeting inflammatory pathways for prevention and therapy of cancer： shortterm friend, longterm foe[J]. Clin Cancer Res, 2009, 15(2)： 425-430.

[4] XIAO Zhuping, PENG Zhiyan, PENG Meijun, et al. Flavonoids health benefits and their molecular mechanism[J]. Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2011, 11(2)： 169-177.

[5] UFUK K. Manipulation of the flavonoid pathway in citrus[D]. Berkeley： University of Florida, 2004.

[6] JEFFREY B S, AMOS B S. Olives and olive oil in health and disease prevention[M]. 2th ed. Philadelphia： Elsevier Academic Press, 2010： 1439-1445.

[7] WINNY R, VALERIE O. Blueberries and their anthocyanins： factors affecting biosynthesis and properties[J]. Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety, 2011, 10(6)： 303-321.

[8] SAHDEO P, KANNOKARN P, VIVEK R, et al. Targeting inflammatory pathways by flavonoids for prevention and treatment of cancer[J]. Planta Med, 2010, 76(11)： 1044-1063.

[9] WANG S Y, CHEN Hanjun, CAMP M J, et al. Flavonoid constituents and their contribution to antioxidant activity in cultivars and hybrids of rabbiteye blueberry (Vaccinium ashei Reade)[J]. Food Chemistry, 2012, 132(2)： 855-864.

[10] BARRECA D, BELLOCCO E, CARISTI C, et al. Elucidation of the flavonoid and furocoumarin composition and radical-scavenging activity of green and ripe chinotto (Citrus myrtifolia Raf.) fruit tissues, leaves and seeds[J]. Food Chemistry, 2011, 129(4)： 1504-1512.

[11] GUY L, VEDRINE N, URPI-SARDA M, et al. Orally administered isoflavones are present as glucuronides in the human prostate[J]. Nutr Cancer, 2008, 60(4)： 461-468.

[12] MANACH C, SCALBERT A, MORAND C, et al. Polyphenols： food sources and bioavailability[J]. Am J Clin Nutr, 2004, 79(5)： 727-747.

[13] CREPY V, MORAND C, BESSON C, et al. Quercetin, but not its glycosides, is absorbed from the rat stomach[J]. J Agric Food Chem, 2002, 50(3)： 618-621.

[14] NAKAGAWA K, KITANO M, KISHIDA H, et al. 90-day repeateddose toxicity study of licorice flavonoid oil (LFO) in rats[J]. Food and Chemical Toxicology, 2008, 46(7)： 2349-2357.

[15] LIU Rui, ZHANG Tiantai, YANG, Hongge, et al. The flavonoid apigenin protects brain neurovascular coupling against amyloid-β25-35induced toxicity in mice[J]. Journal of Alzheimer’s Disease, 2011, 24(1)： 85-100.

[16] CHEN Kuanhung, WENG Mengshih, LIN Jenkun. Tangeretin suppresses IL-1beta-induced cyclooxygenase (COX)-2 expression through inhibition of p38 MAPK, JNK, and AKT activation in human lung carcinoma cells[J]. Biochem Pharmacol, 2007, 73(2)： 215-227.

[17] PANDEY M K, SUNG B, AHN K S, et al. Butein suppresses constitutive and inducible signal transducer and activator of transcription (STAT) 3 activation and STAT3-regulated gene products through the induction of a protein tyrosine phosphatase SHP-1[J]. Mol Pharmacol 2009, 75(3)： 525-533.

[18] FRANZEN C A, AMARGO E, TODOROVIC V, et al. The chemopreventive bioflavonoid apigenin inhibits prostate cancer cell motility through the focal adhesion kinase/Src signaling mechanism[J]. Cancer Prev Res, 2009, 2(9)： 830-841.

[19] SUNG B, PANDEY M K, AGGARWAL B B. Fisetin, an inhibitor of cyclin-dependent kinase 6, down-regulates nuclear factor-kappa B-regulated cell proliferation, antiapoptotic and metastatic gene products through the suppression of TAK-1 and receptor-interacting protein-regulated IkappaBalpha kinase activation[J]. Mol Pharmacol, 2007, 71(6)： 1703-1714.

[20] MORLEY K L, FERGUSON P J, KOROPATNICK J. Tangeretin and nobiletin induce G1cell cycle arrest but not apoptosis in human breast and colon cancer cells[J]. Cancer Lett, 2007, 251(1)： 168-178.

[21] SINGH R P, AGRAWAL P, YIM D, et al. Acacetin inhibits cell growth and cell cycle progression, and induces apoptosis in human prostate cancer cells： structure-activity relationship with linarin and linarin acetate[J]. Carcinogenesis, 2005, 26(4)： 845-854.

[22] ANDROUTSOPOULOS V P, MAHALE S, ARROO R R, et al. Anticancer effects of the flavonoid diosmetin on cell cycle progression and proliferation of MDA-MB 468 breast cancer cells due to CYP1 activation[J]. Oncol Rep, 2009, 21(6)： 1525-1528.

[23] M I Y A T A Y, S A T O T, I M A D A K, e t a l. A c i t r u s polymethoxyflavonoid, nobiletin, is a novel MEK inhibitor that exhibits antitumor metastasis in human fibrosarcoma HT-1080 cells[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2008, 366(1)： 168-173.

[24] LEE Y C, CHENG T H, LEE J S, et al. Nobiletin, a citrus flavonoid, suppresses invasion and migration involving FAK/PI3K/Akt and small GTPase signals in human gastric adenocarcinoma AGS cells[J]. Molecular and Cellular Biochemistry, 2011, 347(1/2)： 103-115.

[25] LEE W J, CHEN Wenkang, WANG C J, et al. Apigenin inhibits HGF promoted invasive growth and metastasis involving blocking PI3K/Akt pathway and beta 4 integrin function in MDA-MB-231 breast cancer cells[J]. Toxicol Appl Pharmacol, 2008, 226(2)： 178-191.

[26] LI Yiwei, BHUIYAN M, ALHASAN S, et al. Induction of apoptosis and inhibition of c-erbB-2 in breast cancer cells by flavopiridol[J]. Clin Cancer Res, 2000, 6(1)： 223-229.

[27] TAN Jun, WANG Bochu, ZHU Liancai. Regulation of survivin and Bcl-2 in HepG2 cell apoptosis induced by quercetin[J]. Chem Biodivers, 2009, 6(7)： 1101-1110.

[28] YANG Sunfa, YANG Wenen, KUO Wuhsien, et al. Antimetastatic potentials of flavones on oral cancer cell via an inhibition of matrixdegrading proteases[J]. Arch Oral Biol, 2008, 53(3)： 287-294.

[29] SHAN Baoen, WANG Mingxia, LI Runqing. Quercetin inhibit human SW480 colon cancer growth in associationwith inhibition of cyclin D1 and survivin expression through Wnt/beta-catenin signaling pathway[J]. Cancer Invest, 2009, 27(6)： 604-612.

[30] CLUBBS E A, BOMSER J A. Basal cell induced differentiation of noncancerous prostate epithelial cells (RWPE-1) by glycitein[J]. Nutr Cancer, 2009, 61(3)： 390-396.

[31] CHO J H, PARK S Y, LEE H S, et al. The protective effect of quercetin-3-o-β-D-glucuronopyranoside on ethanol-induced damage in cultured feline esophageal epithelial cells[J]. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 2011, 15(6)： 319-326.

[32] CLUBBS E A, BOMSER J A. Glycitein activates extracellular signalregulated kinase via vascular endothelial growth factor receptor signaling in nontumorigenic (RWPE-1) prostate epithelial cells[J]. J Nutr Biochem, 2007, 18(8)： 525-532.

[33] MIYATA Y, SATO T, YANO M, et al. Activation of protein kinase C betaII/epsilon-c-Jun NH2-terminal kinase pathway and inhibition of mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase 1/2 phosphorylation in antitumor invasive activity induced by the polymethoxy flavonoid, nobiletin[J]. Mol Cancer Ther, 2004, 3(7)： 839-847.

[34] SHEN K H, CHANG J K, HSU Y L, et al. Chalcone arrests cell cycle progression and induces apoptosis through induction of mitochondrial pathway and inhibition of nuclear factor kappa B signalling in human bladder cancer cells[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007, 101(4)： 254-261.

[35] WANG Yun, CHAN F L, CHEN S U, et al. The plant polyphenol butein inhibits testosterone-induced proliferation in breast cancer cells expressing aromatase[J]. Life Sci, 2005, 77(1)： 39-51.

[36] HARIKUMAR K B, KUNNUMAKKARA A B, AHN K S, et al. Modification of the cysteine residues in IkappaBalpha kinase and NF-kappaB (p65) by xanthohumol leads to suppression of NF-kappa B-regulated gene products and potentiation of apoptosis in leukemia cells[J]. Blood, 2009, 113(9)： 2003-2013.

[37] KANAZAWA M, SATOMI Y, MIZUTANI Y, et al. Isoliquiritigenin inhibits the growth of prostate cancer[J]. Eur Urol, 2003, 43(5)： 580-586.

[38] HSU Y L, KUO P L, CHIANG L C, et al. Isoliquiritigenin inhibits the proliferation and induces the apoptosis of human non-small cell lung cancer a 549 cells[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2004, 31(7)： 414-418.

[39] SEERAM N P, ADAMS L S, HARDY M L, et al. Total cranberry extract versus its phytochemical constituents： antiproliferative and synergistic effects against human tumor cell lines[J]. J Agric Food Chem, 2004, 52(9)： 2512-2517.

[40] ZHANG Yanjun, VAREED S K, NAIR M G. Human tumor cell growth inhibition by nontoxic anthocyanidins, the pigments in fruits and vegetables[J]. Life Sci, 2005, 76(13)： 1465-1472.

[41] YEH C T, YEN G C. Induction of apoptosis by the Anthocyanidins through regulation of Bcl-2 gene and activation of c-Jun N-terminal kinase cascade in hepatoma cells[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2005, 53(5)： 1740-1749.

[42] MANTENA S K, KATIYAR S K. Grape seed proanthocyanidins inhibit UV-radiation-induced oxidative stress and activation of MAPK and NF kappa B signaling in human epidermal keratinocytes[J]. Free Radic Biol Med, 2006, 40(9)： 1603-1614.

[43] HAFEEZ B B, SIDDIQUI I A, ASIM M, et al. A dietary anthocyanidin delphinidin induces apoptosis of human prostate cancer PC3 cells in vitro and in vivo： involvement of nuclear factor-kappa B signaling[J]. Cancer Res, 2008, 68(20)： 8564-8572.