瘦素与非酒精性脂肪肝的研究进展

张 宏

（河南洛阳军分区后勤部卫生所，河南 洛阳 471000）

瘦素与非酒精性脂肪肝的研究进展

张 宏

（河南洛阳军分区后勤部卫生所，河南 洛阳 471000）

瘦素（Leptin）是一种肥胖基因的多肽激素编码，通过结合到其特异性受体，发挥其在中枢神经系统和外周组织的生物效应。近年来研究发现瘦素参与了非酒精性脂肪肝的发生发展过程。因此，阐释瘦素与非酒精性脂肪肝的关系和可能机制，对疾病的防治和预后具有重要意义。本文综述了瘦素及其受体的分布、瘦素在肝组织中的生理作用以及瘦素与非酒精性脂肪肝发生发展关系的研究进展。

瘦素；非酒精性脂肪肝

瘦素是一种多肽激素由肥胖基因编码，起着抑制食欲的作用，调节能量代谢、神经内分泌、生长、繁殖、免疫反应等[1]。体内瘦素是由脂肪组织分泌，在血液循环中表现为游离和结合两种形式，游离具有生物活性。通过结合瘦素调节其游离型/结合型的比值，结合比稳定型血瘦素结合蛋白，清除率与相关的血的生物活性的调节。瘦素主要是从肾小球滤过，降解后会在尿液中排出。

血浆中的瘦素水平受多种因素调节，具有广泛的生理作用，与多种疾病密切相关。本文就瘦素与非酒精性脂肪肝的关系进行综述。

1 瘦素及瘦素受体

1.1 瘦素及其生理作用

人的瘦素基因位于7号染色体的长臂（7q31.3），大约有15000个碱基构成，包括3个外显子和2个内含子。其分子是由146的氨基酸组成的分子量为16 kD的分泌型蛋白。瘦素分泌调节主要通过进食。通常来说进食可以增加瘦素的分泌；空腹低瘦素水平，营养消费过程是伴随着短暂上升的ob基因的表达。此外，瘦素的分泌也受到其他因素的影响，如胰岛素，糖皮质激素，卵巢性类固醇激素，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白细胞介素1和白血病抑制因子可以刺激瘦素的分泌；感染和脓毒症，瘦素水平较高；睾酮可以抑制瘦素的表达。

不同于急性炎症，慢性炎症导致的瘦素水平下降。此外，OB基因启动子的转录调控因子如HIF影响1能诱导ob基因启动子的表达，和过氧化物酶体生长激活受体γ（PPARγ）的掺杂，抑制该启动子的表达。瘦素基因缺陷可能导致瘦素的功能丧失，表明体质量增加，甲状腺功能亢进的食欲和能量代谢的失衡和低的基础代谢率。外源性瘦素可以扭转性能。此外，瘦素代谢，还参与其他的生理反应，如免疫反应和炎性反应[2-3]。

1.2 瘦素受体

瘦素必须与相应受体（ob-R）结合才能发挥作用。瘦素受体基因位于人类染色体1p31。ob-R属于 I 类细胞因子受体家族，目前发现的受体有a、b、c、d、e、f6种亚型。Ob-R包含3个区域：细胞外地区、跨膜区和胞内区C终端。根据不同的C末端结构ob-R被分成三类：①长形式ob-Rb受体，激活Janus蛋白激酶-STAT信号通路（JAK-STAT）；②短受体ob-Ra ob-Rc，ob-Rd ob-Rf，瘦素及其结合主要激活蛋白激酶（MAPK）信号转导通路的有丝分裂原激活。Ob-Ra和ob-Rc瘦素，瘦素可以通过血脑屏障进入脑脊液运输。ob-Rd的功能尚不清楚。③ob-Re可溶性受体亚型，没有跨膜结构域，形成一个复杂的循环瘦素。通过调节游离与结合的瘦素比例可改变其生物学活性。瘦素受体的基因在许多组织器官内均有表达，如胰岛β细胞、肾上腺皮质细胞、甲状腺滤泡上皮细胞、睾丸间质细胞核卵巢滤泡细胞等[4]。

2 非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，表现为弥漫性肝细胞微小脂肪为主要特点的临床综合征。病理进程包括简单的脂肪变性、脂肪肝炎和脂肪肝肝纤维化，最终可能发展为肝硬化和肝癌。非酒精性脂肪肝的发生、发展与许多因素有关的基因，环境和生活方式，与肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗、糖尿病等，被认为是代谢综合征的一部分。近年来，随着人民生活水平的提高，生活方式的变化，非酒精性脂肪肝的发病率明显增加，这一趋势是发病人群越来越年轻。有研究显示，非酒精性脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二个肝脏疾病。非酒精性脂肪肝的主要发病机制还不完全清楚，目前许多理论停留在假设阶段，“二次打击”理论被认为是最非酒精性脂肪肝的发病机制成熟的理论。胰岛素抵抗是最关键环节导致肝脂肪变性，肝脂肪沉积，作为第一个在非酒精性脂肪肝的发病机制。并在此基础上，在线粒体活性氧氧化应激和脂质在肝脏氧化损伤的核心是非酒精性脂肪肝的发病机制的“二次打击”理论[5]。但肝脏炎症持续、全面的功能以及细胞因子和其他因素，导致炎症发展为肝组织坏死和纤维化等。

3 瘦素与非酒精性脂肪肝

肝细胞有多种形式，最多的肝细胞，除此之外，还有还有肝血窦内皮细胞、肝巨噬细胞等多种。有研究表明，通常情况下正常肝脏组织不表达瘦素，但有瘦素受体的表达发现。

3.1 瘦素在肝脏中的生理作用

瘦素可以激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated kinase）减少脂肪沉积，还可以特异性抑制肝脏的硬酯酰辅酶A去饱和酶（steamyl-CoA desaturase），使肝脏极低密度脂蛋白生产和脂肪沉积减少[6]，敲除肝脏瘦素受体基因的小鼠虽体质量、体脂含量、血糖及胰岛素含量症状。但当与高脂肪饮食喂养6周和16周，对照组肝脏脂质沉积的显著增加瘦素信号正常，肝脏瘦素信号的功能是防止脂质沉积[7]。

3.2 瘦素抵抗与非酒精性脂肪肝

在肥胖人群中，尽管血清游离瘦素水平增高，但由于瘦素不能发挥相应的作用，引起瘦素抵抗[8]。研究认为，血浆瘦素水平均明显升高的非酒精性脂肪肝患者，瘦素肝脂肪变性程度是一个独立的先兆因素，在一定层面上可以提示瘦素和脂肪变性的肝衰竭的关系[9]。体质量控制内生肥胖患者瘦素水平不仅无助，也会导致胰岛素抵抗，刺激分泌TNF-α，促进肝星状细胞分化和内脏脂肪积累[10]。用高脂肪食物喂养不同年龄阶段的小鼠24周，口服葡萄糖耐量试验，发现瘦素受体在肝特定基因敲除小鼠糖耐量显著高于对照组，表明肝缺乏瘦素信号可以提高高脂肪或衰老小鼠的糖耐量受损。通过进一步测定肝缺乏瘦素信号可以显著提高血浆葡萄糖刺激胰岛素分泌，表明瘦素在肝脏代谢调控胰岛素是发挥一种重要的监管作用[11]。瘦素的作用可能是通过瘦素受体在CD95酪氨酸磷酸化调节。汤姆基因诱变育种利用LepRb-Tyr985突变小鼠，发现突变小鼠肝和外围胰岛素敏感性显著高于野生型对照组[12]。

4 结 语

非酒精性脂肪肝的发病机制复杂，与瘦素在内的多种因素有关，随着科技水平的提高和对其研究的深入，非酒精性脂肪肝与其影响因素的关系亦更加明确，但是瘦素抵抗机制的研究尚需深入，这些问题的解决将为非酒精性脂肪肝的诊治开辟一条崭新的途径。

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1671-8194（2014）14-0061-02