内质网应激在动脉粥样硬化发生、发展和防治中的作用*

姚树桐，秦树存

(泰山医学院1动脉粥样硬化研究所，山东省高校动脉粥样硬化重点实验室，2基础医学院，山东泰安 271000)

·综述·

内质网应激在动脉粥样硬化发生、发展和防治中的作用*

姚树桐1，2，秦树存1△

(泰山医学院1动脉粥样硬化研究所，山东省高校动脉粥样硬化重点实验室，2基础医学院，山东泰安 271000)

内质网(endoplasmic reticulum，ER)是真核细胞内蛋白合成、折叠修饰及转运的重要细胞器和钙离子储存库，并与脂质合成和氧化还原平衡的维持密切相关。ER对多种刺激非常敏感，例如氧化应激、钙稳态失衡、胆固醇超负荷和糖基化改变等理化环境变化均可导致ER的功能紊乱，出现以未折叠和/或错误折叠蛋白积聚以及钙稳态失衡为主要特征的内质网应激(ER stress，ERS)反应。未折叠和/或错误折叠蛋白在ER腔内大量积聚会导致一系列细胞内信号转导途径的激活称为未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)。一定程度的UPR有利于维持ER功能和细胞生存，但是过强或过久应激则通过激活ERS相关信号途径诱发细胞凋亡［1］。以动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)为病理基础的心脑血管疾病严重危害人类健康，近年来大量基础和临床研究表明ERS在AS发生发展中起着重要作用，并有望成为AS治疗的新靶点［2］。本文主要针对近年来ERS反应在AS发病及防治机制中的研究做一综述。

1 未折叠蛋白反应

UPR是目前研究最为透彻的ERS信号通路，由3种ER跨膜蛋白感知和介导，即双链RNA依赖的蛋白激酶样ER激酶(PKR-like ER kinase，PERK)、肌醇需求酶1(inositol-requiring enzyme 1，IREl)和活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)。在静息状态下，上述3种蛋白均与ER常驻分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78，GRP78)结合处于非活化状态，当未折叠/错误折叠蛋白在ER腔内大量积聚而竞争性与GRF78结合时，则促使其与GRP78解离而得以激活。

PERK是I型ER跨膜蛋白，具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。ERS时，活化的PERK促使真核生物翻译起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α)磷酸化，从而降低蛋白整体翻译水平，减轻ER未折叠蛋白负荷。该过程是暂时性的，可被GADD34所激活的1型蛋白磷酸酶(type 1 protein serine/threonine phosphatase，PP1)所逆转［3］。除了暂时性抑制蛋白翻译外，磷酸化的eIF2α也可特异性促进活化转录因子4(activating transcription factor 4，ATF4)的表达。ATF4进入细胞核可激活ER分子伴侣、转录因子以及参与抗氧化、自噬、蛋白运输分泌等相关基因的表达以促使细胞生存。持久的ERS也会通过ATF4激活CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein，CHOP)的表达，使细胞进入ERS相关凋亡程序［1］。

IRE1是I型ER跨膜蛋白，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和核糖核酸内切酶双重活性。与GRP78解离后，IRE1形成二聚体，激活其蛋白激酶活性并发生自身磷酸化，进而激活其核酸内切酶活性，剪切X盒结合蛋白1(X box-binding proterin 1，XBP1)前体mRNA的一个26 bp内含子，翻译生成有活性的转录因子XBP1s(spliced XBP1)。XBP1s进入细胞核与ERS反应元件(ER-stress response element，ERSE)的启动子结合，诱导GRP78、GRP94等分子伴侣和折叠酶基因的表达，上调ER相关蛋白降解(ER associated degradation，ERAD)途径相关蛋白，以促进蛋白正确折叠和成熟及错误折叠蛋白的降解。除了启动XBP1的mRNA剪切外，IRE1也可通过降解micro-RNAs激活凋亡和炎症反应信号途径［4］。另外IRE1可通过磷酸化肿瘤坏死因子受体相关因子2(TNF receptor-associated factor 2，TRAF2)进而活化JNK和NF-κB信号途径启动炎症反应［1］。

ATF6为II型ER跨膜蛋白，在哺乳动物有ATF6α和ATF6β 2种构型，仅前者参与UPR相关基因的诱导。与GRP78解离后，ATF6从ER转位至高尔基体，并被高尔基体内S1P与S2P蛋白酶切割，产生活化型ATF6 p50。ATF6 p50作为转录因子进入细胞核，与含有ERSE的启动子结合，诱导ER分子伴侣和XBP1、CHOP等转录因子以及ERAD相关蛋白的基因表达［1］。

2 内质网应激介导的凋亡途径

URP反应是组织细胞的一种重要适应性代偿防御机制，但是过强或长时间ERS则通过激活CHOP、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun amino-terminal kinase， JNK)和caspase-12等信号通路触发细胞凋亡。(1) CHOP通路:CHOP又称生长停滞及DNA损伤蛋白153(growth arrest and DNA damage-inducible protein 153，GADD153)，是ERS特异的转录因子，可被PERK、IRE1及ATF6通路诱导转录，其中PERK-eIF2α-ATF4是诱导其表达的主要途径［5］。过量表达的CHOP由胞浆转位至细胞核，进而通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2、诱导促凋亡蛋白Bim等途径促进细胞凋亡［6］。另外，CHOP可通过上调ER氧化酶1α(ER oxidase 1α，ERO1α)诱导三磷酸肌醇受体(inositol 1，4，5-trisphosphate receptor，IP3R)介导的钙释放，激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(calcium/calmodulindependent protein kinase II，CaMKII)，进而触发Fas死亡受体、线粒体凋亡途径及NADPH氧化酶介导ROS生成等途径诱导细胞凋亡［7-8］。(2)JNK通路: JNK属于促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)家族，可被IRE1、TRAF2和凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1，ASK1)共同形成的IRE1/TRAF2/ASK1复合物激活，进而磷酸化c-Jun、c-Fos、Bcl-2等转录因子启动细胞凋亡［9］。(3)caspase-12通路:caspase-12以酶原形式存在于ER膜胞浆侧，在ERS时被特异激活，通过激活caspase-9和caspase-3而诱导细胞凋亡［10］。

线粒体凋亡途径是公认的经典凋亡信号途径之一，近年来研究表明，其与ERS凋亡途径有着密切关系。ERS时，从ER释放的Ca2+被临近的线粒体所摄取，进而导致线粒体损伤、活性氧生成及凋亡信号的激活。ER与线粒体通过线粒体相关内质网膜(mitochondria-associated ER membranes，MAMs)在结构和功能上有着密切联系，在MAMs上富含IP3R钙通道和电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel，VDAC)［11］，调控线粒体对Ca2+的摄取。新近研究表明，ERS感受器PERK也是MAMs上的一个组分，在维持ER-线粒体并联关系和氧化应激介导的线粒体凋亡途径中具有重要作用［12］。另外ER膜上的Bax抑制因子1(Bax inhibitor-1，BI-1)调控IRE1的活性，还可通过调节IP3R依赖性Ca2+释放调控线粒体的能量代谢、氧化还原状态以及细胞自噬作用［13］。

3 内质网应激与动脉粥样硬化

近年来研究显示，ERS反应存在于AS发生发展的整个过程，参与血管内皮细胞(vascular endothelial cells，VECs)、平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)及巨噬细胞活性的调控与凋亡，在高血脂、高同型半胱氨酸、高血糖等危险因子致AS的过程中均发挥重要作用。

巨噬细胞是在AS进展中起着关键作用的炎症细胞，具有很强的可塑性，可根据其不同的表现和功能分为M1型和M2型2种表型，分别具有促炎和抗炎促修复能力［14］。对不同年龄段apoE-/-小鼠AS病变中浸润的巨噬细胞表型的研究发现，年轻小鼠以M2型(精氨酸酶I阳性)为主，可促进VSMCs增殖，而在年老小鼠则以M1型(精氨酸酶II阳性)为主，与AS斑块的易损性有关［15］，提示促进巨噬细胞向M2型转化可能有助于增强AS斑块的稳定性。但是最近研究［16-17］发现，与M1型巨噬细胞比较，M2型巨噬细胞对氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)介导的脂毒性更为敏感，更易于摄取胆固醇，加速巨噬细胞泡沫化，且ERS是调节巨噬细胞表型转换和胆固醇蓄积的重要机制。ERS激活时，可通过JNK-PPARγ依赖性途径使M2型巨噬细胞增多，且上调清道夫受体CD36和清道夫受体A1(scavenger receptor A1，SR-A1)促进泡沫细胞形成;而抑制ERS则促使M2型巨噬细胞向M1型转化，进而通过增强HDL和apoA-I介导的胆固醇流出抑制细胞泡沫化，提示抑制ERS而促进M2型巨噬细胞向M1型转化可能减轻泡沫细胞形成和凋亡从而减缓AS斑块进展。因此巨噬细胞表型在AS病变中的具体转换机制及其在AS进展中的确切作用有待进一步研究。

巨噬源性泡沫细胞是AS进程中重要的病理学标志，在AS进展中起着重要作用，尤其巨噬细胞凋亡是导致易损斑块形成、影响其稳定性的重要因素。高脂血症时，巨噬细胞内胆固醇蓄积，ER膜上过量的胆固醇能够抑制肌浆网/ER钙ATP酶(sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA)，使ER内Ca2+水平降低，激活ERS反应，引起巨噬细胞凋亡［18］。而ERS又会通过介导清道夫受体的上调而促进巨噬细胞摄取更多的脂质。研究报道棕榈酸酯和ERS诱导剂毒胡萝卜素均可上调巨噬细胞凝集素样ox-LDL受体1(lectin-like oxidized LDL receptor 1，LOX-1)，而沉默IRE1和PERK则明显拮抗棕榈酸酯对LOX-1的诱导作用［19］，也有报道另一ERS诱导剂衣霉素可上调巨噬细胞CD36表达，促进泡沫细胞形成［20］。Myoishi等［21］对111例急性冠脉综合征患者粥样斑块的研究发现，凋亡的巨噬细胞主要位于薄弱纤维帽及破裂斑块处，并伴有GRP78、CHOP等ERS标志分子高表达。敲除CHOP基因可显著缩小Ldlr-/-和apoE-/-小鼠AS斑块面积、降低斑块中巨噬细胞凋亡率和斑块破裂的发生率，且分离自CHOP-/-小鼠的腹腔巨噬细胞对7-酮胆甾醇和ox-LDL诱导的凋亡具有更强的抵抗力［22］，表明CHOP 与AS斑块内巨噬细胞凋亡及斑块易损性密切相关。本课题组既往研究证实，轻度氧化修饰低密度脂蛋白(minimally modified low-density lipoprotein，mm-LDL)［23］和ox-LDL［24］均可诱导巨噬细胞发生ERS，激活由IRE1所介导的UPR反应，而采用siRNA技术沉默ATF6后明显抑制ox-LDL所诱导的细胞凋亡和CHOP表达上调，且减轻巨噬细胞内脂质蓄积，提示ATF6介导的ERS信号途径参与ox-LDL所诱导的巨噬细胞内脂质蓄积和细胞凋亡。

VECs损伤及功能紊乱是AS发生的始动环节，且其介导的炎症反应参与AS发生发展过程。来自VECs的研究证实氧化和糖化LDL可通过诱导氧化应激反应和抑制SERCA触发持久ERS，显著上调p-PERK、p-eIF2α、GRP78等ERS标志分子表达［25］。高半胱氨酸可诱导人VECs CHOP表达和细胞凋亡，而抑制IRE1表达可拮抗高半胱氨酸的上述作用［26］。高迁移率族盒蛋白1(high-mobility group box 1 protein，HMGB1)是介导内皮慢性炎症反应重要因素，研究表明沉默PERK和IRE1表达或抑制eIF-2 α 和JNK活性可明显拮抗HMGB1所诱导的VECs细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)和P-选择素表达［27］。以上研究表明ERS 在VECs损伤及其所介导的炎症反应中具有重要的调节作用，进而参与AS的发生发展。

VSMCs增殖、迁移参与AS的进展及术后再狭窄，而其凋亡与AS斑块易损性密切相关。在体外培养的VSMCs实验中发现，ox-LDL主要成分7-酮胆甾醇可上调VSMCs上CHOP表达，而沉默CHOP表达可抑制7-酮胆甾醇所诱导的细胞凋亡［28］。ox-LDL 和7-酮胆甾醇也可激活IRE1-JNK信号途径，进而活化NADPH氧化酶4(NADPH oxidase 4，NOX4)所诱导的氧化应激导致凋亡的发生，且蛋白激酶Cδ(protein kinase C δ，PKCδ)可能在该过程中起着重要调控作用［29］。

4 内质网应激是动脉粥样硬化防治的新靶点

鉴于ERS在AS发生发展中的重要作用，近年来在体外和动物模型中证实对ERS信号通路进行干预，可减轻心血管细胞损伤，减缓AS进展，可能成为AS防治的重要措施。

化学伴侣是一类能够非特异性协助蛋白正确折叠、稳定蛋白天然构象的小分子。4-苯丁酸(4-phenylbutyric acid，PBA)和牛黄脱氧胆酸(tauro-ursodeoxycholic acid，TUDCA)是可用于临床的化学伴侣分子。PBA能够抑制高脂饲养的apoE-/-小鼠AS斑块中p-eIF2α、p-PERK等ERS标志分子表达，并减轻AS病变和巨噬细胞凋亡［30］。体外实验表明PBA可减轻晚期糖化白蛋白、糖化脂蛋白和衣霉素所致的巨噬细胞ERS、ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)下调、氧化应激以及细胞凋亡［31-32］，并抑制棕榈酸酯和毒胡萝卜素对LOX-1的诱导作用［19］。TUDCA是另一个具有ERS调控作用的化学伴侣，不仅在整体实验中可减缓AS进展［33］，而且可拮抗棕榈酸酯和ERS诱导剂所致的巨噬细胞清道夫受体LOX-1和CD36的上调，抑制泡沫细胞的形成［19-20］。以上结果提示化学伴侣分子通过改善ER功能可能成为治疗AS的有效措施，但是其对ERS的调控在AS防治中的确切机制有待进一步阐明。

除化学伴侣分子以外，近年来以ERS作为AS治疗靶点的其它研究也有较多报道。eIF-2 α磷酸化抑制剂2-氨基嘌呤可以降低apoE-/-小鼠AS斑块中p-eIF2α和GRP78水平，同时缩小AS斑块面积、抑制泡沫细胞形成［34］。Bernal-Mizrachi课题组研究了维生素D(vitamin D，Vit D)与糖尿病患者体内巨噬细胞表型转换及活性的关系，结果发现血清Vit D低于30 μg/L的患者巨噬细胞以M2型为主，ERS反应增强，且黏附分子表达和黏附能力增加，若抑制巨噬细胞Vit D受体也可使ERS反应和黏附能力增强，而补充Vit D或给予PBA抑制ERS则可使巨噬细胞表型向M1转化并降低游走黏附能力，且ERS诱导剂毒胡萝卜素可抵消Vit D对巨噬细胞游走和黏附分子表达的抑制作用［35-36］。并在Ldlr-/-和apoE-/-AS小鼠模型上也发现，Vit D缺乏可显著增加AS斑块面积和巨噬细胞浸润，以M2型为主，并伴有脂质蓄积和ERS活化，抑制ERS反应则减轻AS斑块和巨噬源性泡沫细胞形成［37］，表明Vit D可通过抑制ERS反应对AS发挥治疗作用。Chen等［38］研究发现硫化氢(H2S)可抑制Western饮食饲养的apoE-/-小鼠AS斑块caspase-12表达，缩小斑块坏死面积，减轻动脉超微结构损伤。一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)活化与eIF2α磷酸化有关，研究显示阿伐他汀可激活AMPK，降低高同型半胱氨酸诱导的ERS反应，从而减轻血管壁损伤和AS进展［39］。槲皮素是一种黄酮类化合物单体，具有抗氧化、抗炎、降血压等作用。Derlindati等［14］研究发现，槲皮素代谢产物槲皮素-3-O-葡糖苷酸抑制M1型巨噬细胞促炎基因的表达，而增强M2型巨噬细胞抗炎能力。本课题组既往研究［40］证实槲皮素可显著抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞IRE磷酸化、ATF6核转位和CHOP表达上调，同时增加细胞活力，降低细胞凋亡率，且在ERS诱导剂衣霉素和毒胡萝卜素［41］诱导的巨噬细胞ERS模型上也观察到槲皮素的类似作用，表明槲皮素可通过抑制ERS-CHOP信号途径减轻ox-LDL对巨噬细胞的损伤。

5 展望

ERS反应是机体对内外环境刺激的一种自我保护性防御机制，但是过强或过久的ERS则可导致细胞功能失调，诱导细胞凋亡。大量研究显示ERS参与AS的发生、发展。在此基础上，对ERS反应进行干预，包括上调ERS相关促生存信号分子、抑制过度的ERS及相关凋亡信号通路，已成为AS相关疾病中的研究热点和治疗新靶点。但是由于ERS促生存信号与促凋亡信号在疾病发展的不同时期并没有明确的界限，且不同细胞如巨噬细胞、VECs、VSMCs在ERS状态下的反应及其在疾病发展中的意义也不尽相同，因此对于ERS相关信号通路精确的选择性的调控还有待更广泛深入的研究。

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The role of endoplasmic reticulum stress in pathogenesis，development，prevention and treatment of atherosclerosis

YAO Shu-tong1，2，QIN Shu-cun1
(1Institute of Atherosclerosis，Key Laboratory of Atherosclerosis in Universities of Shandong，2College of Basic Medical Sciences，Taishan Medical University，Taian 271000，China.E-mail:shucunqin@hotmail.com)

Endoplasmic reticulum(ER)is a multifunctional organelle responsible for the synthesis and folding of proteins and regulation of calcium homeostasis.Multiple stimuli，such as oxidative stress，glycosylation change and so on，lead to ER dysfunction characterized by the accumulation of unfolded and/or misfolded proteins and calcium homeostasis imbalance(ER stress).Mode-rate ER stress is an important cytoprotective mechanism against stressors.However，severe and/ or prolonged ER stress can trigger apoptotic signaling including CHOP，caspase-12 and JNK pathways.Recent studies have shown that ER stress plays a critical role in the development of atherosclerosis and it can bring about inhibitory effects on the progression of atherosclerosis through the intervention of the relevant pathways，which may be a new therapeutic target for atherosclerosis.

内质网应激;细胞凋亡;动脉粥样硬化;治疗靶点

Endoplasmic reticulum stress;Apoptosis;Atherosclerosis;Therapeutic target

1000-4718(2014)02-0364-06

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.02.032

2013-10-07

2013-12-12

国家自然科学基金资助项目(No.81202949;No.81370381);山东省泰山学者岗专项基金资助项目(No.zd056; No.zd057)

△通讯作者Tel:0538-6237252;E-mail:shucunqin@hotmail.com