Gas6、C1q、INSR基因与2型糖尿病相关性的新发现

庄天微 乔 虹

(哈尔滨医科大学第二临床医学院综合内科，黑龙江 哈尔滨 150086)

2型糖尿病(T2DM)是由多个基因及环境因素综合引起的复杂病，可导致失明、肾衰竭、足部坏疽等多种严重并发症，死亡率高，影响患者的生活质量。近年T2DM的遗传学研究不断取得新进展。迄今为止，已发现许多基因的多态性〔如生长停滞特异基因6(Gas6)、补体19(CI%)、胰岛素抗体(INSR)〕与T2DM密切相关。

1 Gas6

Gas6最早是在缺乏血浆培养的NIH3T3细胞中发现的〔1〕，位于染色体13q34。其编码蛋白是人类发现的一类新的生长因子,由679个氨基酸组成，分子量为5 kD，广泛表达于多种器官和体细胞中，如肺、肠、血管平滑肌细胞、内皮细胞、纤维细胞、骨髓间质细胞、神经元和单核细胞等，在肝脏表达相对较低〔2〕。Gas6蛋白是人类维生素K依赖蛋白家族的一员，其氨基酸序列与蛋白S(Pros抗凝蛋白)具有46%左右的同源性。Gas6蛋白作为受体酪氨酸激酶家族(PTKs)中TAM受体的配体,与TAM 受体相互作用后参与细胞增殖、凋亡、黏附、迁移等许多重要的生理过程，对调节机体功能和维持内环境稳态起着重要作用〔2〕。同时Gas6/TAM系统也在一些疾病的发生和发展中扮演着重要角色，提示针对此系统的干预对疾病的治疗具有潜在的应用价值。研究显示Gas6/TAM系统参与DM的肾脏病变和大血管病变的发生〔3，4〕。最近Lee等〔5〕在研究台湾人群时发现Gas6基因变异与T2DM有关。遗憾的是目前该位点只在台湾人群进行了研究，没有在其他人群进行验证，其对T2DM分子发病机制尚未明确，但该研究推测可能通过改变Gas6/TAM系统的活性和(或)表达来改变葡萄糖耐量、胰岛素敏感性，从而参与T2DM的发生、发展〔5，6〕。

2 C1q

C1q是一种糖蛋白，是一个具有胶原样结构的多聚体巨分子，共由18条肽链组成(6A、6B和6C)。A、B、C 3型肽链近N端为类似胶原的三联体重复顺序, 称为胶原样区(CLR),C端则为球形区(GR)。A、B、C链各1条的CLR相互缠绕形成胶原样3股螺旋结构, 其GR则共同形成1个球形头部, 此即C1q的结构单位〔7〕。完整的C1q是这种结构单位的六聚体, 在电镜下呈6支一束的花样外观。

C1q基因位于染色体1p36.12，分子量为460 kD。C1q主要来源于肝外, 如小肠上皮细胞、脾、骨髓基质细胞,巨噬细胞和不成熟的树突细胞也可产生〔8，9〕。C1q是一个具有多重生物学作用的活性分子。它是补体经典激活途径中的启动蛋白, 具有调节各种免疫细胞反应的能力。其不但启动了机体防御病原体的第一道防线,而且参与清除凋亡和自身衰老细胞等在体内的堆积,在维持自身免疫耐受、调控炎性反应等方面发挥重要作用〔10〕。

已证实C1q基因突变与许多自身免疫性疾病有联系，然而与T2DM是否有联系未曾报道。最近研究〔11〕发现C1q基因变异与希腊人T2DM的发生有明显相关性。T2DM是一种由遗传和环境因素共同作用的多基因复杂疾病，主要表现为胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷。遗传因素、β细胞数量减少、胰岛沉积物等均可导致β细胞功能缺陷。许多研究表明免疫系统的损伤参与部分T2DM的发生，从T2DM患者体内取下的胰腺组织有C1补体沉积。因此，该研究推测C1q基因在T2DM发病中的作用可能是通过免疫介导来改变胰岛β细胞的功能，然而这也需要在其他人群当中进行验证。

3 INSR

INSR基因是细胞表面的一种糖蛋白，属于铬氨酸激酶家族的受体。成熟的人类INSR是由2个α亚单位和2个β亚单位共同组成的异四聚体α2β2和β亚单位都源于胰岛素受体前体，α亚单位位于细胞膜外，是与胰岛素结合的部位；β亚单位为跨膜的效应单位,参与胰岛素所表达信息的传递。INSR基因位于19p13.23.3,长约120 kD,由22个外显子和21个内含子组成。第1～11外显子编码胰岛素受体的a亚单位,第12～22外显子编码胰岛素受体的β亚单位。当胰岛素与位于膜外α亚单位结合后，其信息通过跨膜的β亚单位传到膜内,引起受体及其底物发生一系列的磷酸化反应而介导了INSR生物效应的发挥。INSR基因分布较广如脂肪、肝脏、骨骼肌等均有分布。T2DM与胰岛素分泌不足及靶细胞对胰岛素作用敏感性降低(即胰岛素抵抗)有关。而胰岛素发挥其功能必须以INSR为介导。因此INSR受体的数目及功能缺陷会导致胰岛素作用的减弱,使机体处于胰岛素抵抗状态。INSR基因的许多单核苷酸多态性与T2DM有联系。最近Bodhini等〔12〕发现，在印度人群中位于该基因外显子17区域内1个新的位点即rs1799817与T2DM有显著相关性。许多研究证实INSR基因突变主要是通过以下几个方面引起胰岛素抵抗：①抑制受体的生物合成。INSR基因完全缺失或部分缺失，都会不同程度的导致胰岛素抵抗。最常见的是形成成熟前链终止密码,使受体结构不完整,从而影响胰岛素生物效应的发挥。②INSR基因突变使受体向膜的转运发生障碍,从而使细胞表面有功能的INSR数目减少。③降低受体与胰岛素的亲和力。④抑制受体酪氨酸激酶活性。实验证实一些发生在酪氨酸激酶区保守序列( 如ATP结合位点,“催化环”等) 上的突变会明显抑制酪氨酸激酶的活性而导致胰岛素抵抗。⑤加速受体的降解。INSR基因突变使胰岛素不易从受体上解离,因而抑制了受体的再循环,使受体的降解相对占优势,从而减少细胞膜表面的INSR的数目而最终导致胰岛素抵抗。

4 展 望

T2DM是具有明显异质性的代谢性疾病，主要由胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损而引起。人们致力于寻找T2DM易感基因，揭示T2DM的遗传学基础。可以从分子水平上提高对疾病发病机制的认识,并且对T2DM的早期诊断、预防和治疗也有十分重要的意义。

5 参考文献

1Schneider C, King RM,Philipson L.Genes specifically expressed at growth arrest of mammalian cells〔J〕.Cell,1988;54(6):787-93.

2郑嘉奕,卢中秋,姚咏明.生长停滞特异基因6的研究进展〔J〕.生理科学进展，2012；43(2):119-24.

3Nagai K, Arai H,Yanagita M,etal.Growth arrest-specific gene 6 is involved in glomerular hypertrophy in the early stage of diabetic nephropathy〔J〕.J Biol Chem,2003;278(20):18229-34.

4Cavet ME, Smolock EM, Ozturk OH,etal.Gas6-axl receptor signaling is regulated by glucose in vascular smooth muscle cells〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2008;28(5):886-91.

5Lee CH, Chu NF, Shieh YS,etal.The growth arrest-specific 6 (Gas6) gene polymorphism c.834+7G>A is associated with type 2 diabetes〔J〕.Diabet Res Clin Pract,2012;95(2):201-6.

6Hung YJ, Lee CH, Chu NF,etal.Plasma protein growth arrest-specific 6 levels are associated with altered glucose tolerance, inflammation, and endothelial dysfunction〔J〕.Diabet Care,2010;33(8):1840-4.

7Trouw LA, Daha N, Kurreeman FA,etal.Genetic variants in the region of the C1q genes are associated with rheumatoid arthritis〔J〕.Clin Exp Immunol, 2013;173(1):76-83.

8Castellano G, Woltman AM, Nauta AJ,etal.Maturation of dendritic cells abrogates C1q production in vivo and in vitro〔J〕.Blood,2004;103(10): 3813-20.

9Castellano G, Trouw LA, Fiore N,etal.Infiltrating dendritic cells contribute to local synthesis of C1q in murine and human lupus nephritis〔J〕.Mol Immunol,2010;47(11-12):2129-37.

10张 岩,杨 琴,连丽峰，等.补体C1q的功能及其与系统性红斑狼疮的相关性〔J〕.检验医学与临床，2011；8(2):211-2.

11Goulielmos GN, Samonis G, Apergi M,etal.C1q but not Mannose-binding lectin (Mbl-2 ) gene polymorphisms are associated with Type 2 diabetes in the genetically homogeneous population of the island of Crete in Greece〔J〕.Hum Immunol, 2013〔Ahead of EpHnt〕.

12Bodhini D, Sandhiya M, Ghosh S,etal.Association of His1085His INSR gene polymorphism with type 2 diabetes in south indians〔J〕.Diabetes Technol Ther,2012;4(8):696-700.