放射治疗局部晚期非小细胞肺癌的研究进展

刘博宇 孙志强 李玉平 陈 健

(吉林省肿瘤医院放疗研究室，吉林 长春 130012)

肺癌是常见的恶性肿瘤之一,占所有恶性肿瘤13%,其中非小细胞肺癌约占全部肺癌的80%，局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)指尚未发生远处转移，又不适合手术切除的肺部癌变，常见为ⅢA期和ⅢB期，约占NSCLC总数的三分之一以上，是肺癌最常见的病期。除部分ⅢA期和极少数ⅢB期适合手术切除外，大多数已失去了手术的机会。局部晚期非小细胞肺癌的主要治疗方法是放射治疗为主的综合治疗。随着放疗技术的进步，肿瘤放疗剂量得以提高，靶区更加准确，正常组织放射损伤降低，以及放疗与化疗药物结合不断改进，均提高治疗比。本文拟就局部晚期非小细胞放疗剂量、靶区、放疗与化疗结合等方面做一综述。

1 放疗剂量及靶区勾画

单独放疗可以使局部晚期非小细胞肺癌患者中位生存期达10个月，5年生存率达5%〔1，2〕。在20世纪70年代，肿瘤放射治疗组进行一项Ⅲ期临床试验(RTOG 73-01)，评估放疗剂量在肺部肿瘤治疗中对局部控制率和总生存率影响。患者随机分为3组，剂量分别为40、50、60Gy，均为2Gy/次，局部控制率分别为52%、62%、73%,中位生存期分别为10.6、9.5、10.8个月，虽然平均生存期差别不大，但局部控制率随着剂量提高而提高〔3〕。在当时建立肺肿瘤照射剂量60Gy/30f，2Gy/f治疗模式。靶区勾画是放疗的基本问题。虽然国际辐射和测定委员会详细阐述了靶区概念，国内外专家在这方面也做了大量研究〔4～7〕，但仍存在争议，甚至同一患者靶区勾画仍有较大差异。局部晚期非小细胞肺癌早期照射靶区包括原发病灶、同侧锁骨上淋巴结、同侧肺门、对侧纵隔，称为选择性淋巴结照射技术(ENI)。但因靶区体积较大，放射副损伤增加，患者全身状态下降，局部控制率降低。治疗靶区逐渐改为累及野照射(IFI)〔8，9〕。考虑到淋巴结有复发可能，在我国进行一项前瞻性随机试验，一组给予68～74 Gy累及野照射；另一组给予60～64 Gy选择性淋巴结照射〔10〕。5年中，累及野与选择性淋巴结照射对比，总有效率：90%比79%； 局部控制率：51%比36%；肺炎发病率：17%比29% ；2年生存率：39.4%比25.6%。试验虽然有一定局限性，但也说明累及野照射优于选择性淋巴结照射。

提高放射剂量同靶区勾画在局部晚期非小细胞肺癌的局部控制中具有同样重要的意义。早期Ⅰ、Ⅱ期试验建议放疗剂量提高到74 Gy，中位生存时间达24个月〔11，12〕。在协作组的汇总分析中，化放结合的前提下，常规剂量和高剂量进行比较。如RTOG06-17Ⅲ期随机临床试验，放化疗综合治疗，患者随机分为2组，一组是常规剂量60 Gy/30 f；另一组为高剂量组74 Gy/37 f〔13〕。中位生存期分别为：28.7个月和19.5个月；18个月生存期分别为66.9%和53.9%。死亡风险在高剂量组比标准剂量组高56%；肿瘤局部进展高37%。17位患者在74 Gy组死亡，相比7位患者在60 Gy组死亡，但副损伤两组之间并无明显差异。试验的最终结果还在进一步分析、研究，但局部晚期非小细胞肺癌的放射治疗仍为60Gy。

2 改变分割次数

多个实验已经探索改变单次分割剂量，提高放射治疗指数。包括超分割(2～3次/d，单次剂量低于2 Gy)；加速分割(单次剂量、总剂量不变，时间缩短)；及二者结合的加速超分割。随机研究显示连续超分割或分程超分割同步化疗，同常规化放同步相比，生存率并无明显不同〔14，15〕，然而，加速超分割(54 Gy/36 f/1.5 Gy/12 d),同常规放疗(60 Gy/2 Gy)比较，2年总生存率分别为29%和20%〔16〕。

在东部肿瘤合作组(ECOG)2597试验中，患者随机分为2组，均卡铂加紫杉醇诱导化疗后，分为加速超分割组(54 Gy/36 f/1.5 Gy/12 d)；常规放疗组(64 Gy/2 Gy)，结果显示中位生存期分别为20.3个月比14.9个月；3年总生存率分别为：23%比14%〔17〕。翔实的结果来自8个随机试验荟萃分析的2 000名患者。患者分为2组，加速超分割组和常规放疗组〔18〕。 两组均用相同化疗方案，5年总生存率比为：10.8%比8.3%，食道毒性比为：19%比9%。这些结果显示超分割组获益明显高于常规组，但加速超分割没能普遍采用，部分因为治疗中心和患者成本较高，及患者较高的放疗副反应等原因。

3 大分割放疗

随着三维放疗技术的发展，降低正常组织照射剂量，提高肿瘤靶区剂量,使单次剂量大于2 Gy、照射次数减少的大分割照射得以实现。非小细胞肺癌大分割照射研究的较少，2个Ⅱ期前瞻性研究评估放疗同步铂类 ，单次剂量2.4～2.75 Gy/d，中位生存期20个月〔24，25〕。NCT01459497是一患者为Ⅱ～Ⅲ期非小细胞肺癌，Ⅲ期临床试验，60 Gy/15 f/3 w同传统60 Gy/30 f/6 w比较，状态较差患者没有使用同步化疗，现未有结果。

4 胸部孤立复发病灶

Ⅰ期和Ⅱ期非小细胞肺癌术后患者，大约三分之一同侧胸腔内孤立复发〔14〕。其中某些患者适合单独放疗或放化结合。单机构回顾性分析29个患者，13年治疗期,根治性放疗(平均剂量66 Gy)，2年局部控制率为62%，2年期总生存率为38%〔15〕，以后大多数远处复发。另外，这个研究回顾7个早期研究，发现中位生存期11～19个月，2年中位生存率10%～40%。这些研究说明Ⅰ期和Ⅱ期术后复发患者放疗是首选，而非手术。Ⅲ期复发患者，放化结合是首选。

5 放化结合治疗非小细胞肺癌

自从二十世纪九十年代中期，开始序贯治疗，即开始化疗，然后放疗，避免毒性叠加。临床试验证实序贯治疗效益好于单独放疗。然而，随后研究证实同步放化效益好于化放序贯治疗。在CALGB 8433实验中，患者随机分为常规放疗组(60 Gy/30次)和2周期顺铂加长春新碱后，序贯常规放疗组。结果序贯组中位生存13.7个月，单独照射组9.6个月；5年生存期序贯组17%，单独照射组5年生存期6%〔5〕，序贯组好于单独放疗组,这一结果被多中心试验证实。试验随机分成3组，常规放疗组(60 Gy/30次)；超分割放疗组(69.6 Gy/58 f/1.2 Gy/2次/d)；化放序贯组(铂类加长春新碱后放疗)〔21〕；中位生存期分别为11.4个月、12个月、13.2个月；2年总生存率分别为、19%、24%、32%。可以看出中位生存期及2年总生存率序贯组均较高。在2组荟萃分析中，化放序贯治疗1～2年生存率有较大提高〔22，23〕。

为加强肿瘤局部及转移病灶控制率，对肿瘤同步化放进行研究。因其对微小转移病灶和局部病灶在短时间内同时得到控制，所以同步放化具有明显优势。2个大规模、多中心Ⅲ期临床试验证明同步放化治疗优于序贯治疗。

RTOG9410是一项3组随机实验，一组为顺铂加长春花碱诱导化疗，序贯常规放疗；一组为顺铂加长春花碱同步常规放疗；另一组为顺铂加依托泊苷同步超分割放疗(69.6 Gy/2次/1.2 Gy/d)。结果为同步治疗对比序贯治疗中位生存率17.0个月比14.6个月；总生存率17%比12%；局部控制率66%比59%，临床结果同步治疗好于序贯治疗，但急性副反应同步治疗高于序贯治疗，二者之比为48%比30%，晚期副反应二者相似。

西日本癌症协会也证实同步治疗优于序贯治疗〔24〕。患者给予同步放化，2周期顺铂、丝裂霉素加长春地新，同时分程放疗，分2程，即28 Gy/2 Gy每程，间隔10 d。或2周期同一化疗方案后同步常规放疗(56 Gy/2 Gy)。结果显示同步组好于序贯组，副反应反应率：84%比66%；中位生存期17个月比13个月,和5年生存期16%比9%。

由于缺少随机、不同临床化疗方案对比，肺部同步化放的理想化疗方案并没找到。较常用的局部晚期非小细胞化疗方案为顺铂加依托泊苷〔25〕或每周卡铂加紫杉醇〔26〕。在日本最近的一项研究中，在相同的生存时间，22个月条件下，同步卡铂加紫杉醇同丝裂霉素、长春新碱及顺铂或者伊立替康加顺铂方案比较，有最低的3-4级白细胞减少〔27〕。有人认为以顺铂为基础的化疗方案强于以卡铂为基础的化疗方案〔28〕。近期即将完成的两种方案III期临床比较试验 (NCT01494558)，还在进行中。最近培美曲塞联合顺铂比较普遍。特别是非鳞非小细胞肺癌治疗〔29，30〕。

6 诱导化疗后同步化放

诱导化疗后同步化放虽然减少远处转移、降低局部复发率，但增加毒性，并不延长生存期〔31〕。这一结果被较多试验证实。在(CALGB 39081)Ⅲ期临床试验和Ⅱ期随机临床试验(LAMP)〔32〕中，均使用卡铂加紫杉醇作为诱导化疗方案。在CALGB39081临床Ⅲ期试验中，首先诱导化疗2周期卡铂加紫杉醇方案，然后化放同步，同单独化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌治疗对比〔26〕，中位生存期14个月比12个月，2年总生存期29%比31%。在统计学上没有显著差异。在两组实验中放疗相关毒性没有明显差异。诱导化疗并不常用于日常局部晚期非小细胞肺癌治疗，部分由于这两项研究。但如果放疗靶区不能很好包括病灶，或放疗可能产生较严重副反应，这时应该考虑诱导化疗。

7 巩固性化疗

化放结束后巩固性化疗的作用还没有肯定。在IISWOGS9504实验中，局部晚期非小细胞肺癌化放结束后巩固化疗，中位生存期26个月，这一结果对同步放化后的巩固化疗，治疗局部晚期非小细胞治疗略有支持〔33〕。巩固性化疗在非小细胞肺癌治疗中作用不明显，这一观点被进一步阐述在Hoosier Ⅲ期临床实验中，在此实验中顺铂联合依托泊苷同步放疗，然后3周期多西他赛巩固化疗或观察〔25〕。基于试验中临时分析，‘预设定徒劳’原则，试验中途停止。没有明显差异在接受巩固化疗患者和观察患者在中位生存期21.2比23.3个月；无进展生存期10.8比10.3个月。相反在巩固治疗组的毒副反应率高于观察组，死亡率5.5%比0%，巩固组明显高于观察组，另一同步放化后顺铂加长春瑞滨巩固化疗组对比观察组III期临床试验，并没提高无进展生存期及总生存期〔34〕。根据这些结论，同步放化中使用顺铂时，随后巩固化疗似乎没有明确作用。

然而，一些实验得出同以上相反结论。问题是Ⅳ期晚期非小细胞肺癌患者，标准治疗模式是4～6周期化疗，只给予2周期化疗及随后同步放化，对于微小转移灶是否有效。根据这一推理，同步放化后巩固化疗是临床常见做法。每周小剂量顺铂加紫杉醇放疗增敏同步胸部放疗，局部治疗同时，又有全身治疗，已有数个研究证明这一做法提高生存率〔32，35〕。近期临床Ⅲ期组间试验(RTOG 0617)表明，放化同步后，2周期顺铂加紫杉醇巩固治疗是局部晚期非小细胞肺癌标准治疗模式〔13〕。

8 结 论

先进的影像技术和放射治疗技术、新的化疗药物发现、放疗和化疗结合经验积累、新的肿瘤分子通道发现及分子靶向药物应用等，使局部晚期非小细胞肺癌个性化治疗成为可能。虽然以上没有讨论，免疫治疗在未来的局部晚期非小细胞肺癌治疗中可能起到较大作用。早期的研究中，免疫制剂同细胞毒性药物的结合展现出令人鼓舞的结果〔36〕。尽管局部晚期非小细胞肺癌的治疗取得较大进步，对大多数患者来说，还是一个致命疾病。提高治疗技术，改进治疗方法，目的是延长患者生存期，是我们努力方向。

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