维生素D缺乏与女性疾病的相关性研究进展

聂小艳，孙中华

近来研究发现维生素D不仅能促进骨质钙化及维持钙磷代谢，而且对预防多种不良健康结局，如全因死亡率、心血管疾病、结直肠癌及乳腺癌、自身免疫性疾病、妊娠不良结局等具有一定意义。血清25-羟维生素D〔25-(OH)D3〕水平是国际上通用的衡量人体维生素D营养状态的指标。美国妇产科学会(ACOG)将维生素D缺乏定义为血清25-(OH)D3水平<20.0 μg/L。2011年一项针对上海市妊娠期妇女的流行病学调查结果显示，69%的妊娠期妇女处于维生素D缺乏状态[1]。本文着重论述维生素D缺乏与女性疾病尤其是妊娠不良结局相关性的临床研究进展。

1 维生素D与妊娠结局

妊娠期妇女从孕10～12周开始血清25-(OH)D3水平逐渐增加，可达基线水平的2倍，并在第3孕程时达到高峰。低25-(OH)D3水平(<25.5 μg/L)及高25-(OH)D3水平(>31.7 μg/L)的妊娠期妇女的基因表达谱中至少有300个基因存在明显差异。这些有差异的基因与包括血管新生、碳水化合物代谢及免疫调节在内的多种功能相关[2]。维生素D受体(VDR)或1α羟化酶基因敲除小鼠中滋养层细胞对细菌成分的炎性反应较野生型细胞增强[3]。高剂量的维生素D可减少人合体滋养层细胞中的氧化应激标记[4]。可见维生素D参与妊娠的生理过程，维生素D缺乏影响妊娠结局的可能机制之一是通过影响免疫炎性反应而实现的。

1.1 维生素D与妊娠期糖尿病(GDM) 在一般人群中，维生素D缺乏与2型糖尿病的发生相关已被证实，但与GDM的相关性研究结果并不一致。Poel等[5]的系统回顾发现25-(OH)D3水平与GDM的发生存在明显负相关。3项分别来自印度、英国、北卡罗莱纳州的病例对照研究中，第1项研究发现第1孕程维生素D缺乏的妇女其GDM的发生率增加2.66倍〔95%CI(1.01,7.02)〕[6]；第2项研究未显示低维生素D水平与GDM之间存在相关性，但发现孕28周时空腹血糖及糖化血红蛋白升高[7]；第3项研究同样未发现两者存在相关性，但其CI的范围较宽[8]。近期一项系统回顾与Meta分析结果显示，与对照组相比，GDM与25-(OH)D3缺乏之间的关系采用随机效应模型合并OR为1.49〔95%CI(1.18,1.88)〕，加权均数为-7.36 nmol/L〔95%CI(-10.16,-4.56)〕[9]。

维生素D参与糖代谢的可能机制为：活性维生素D即1，25-二羟维生素D3〔1,25-(OH)2D3〕通过与胰岛β细胞表面的VDR结合调节细胞内外钙池平衡来调控胰岛细胞功能及胰岛素分泌。在胰岛素敏感组织中，胰岛素介导的细胞内过程需要细胞质钙池内钙含量充足且细胞膜钙流率的正常来维持，其中维生素D发挥着不可或缺的作用。此外，维生素D可通过刺激胰岛素受体的表达增强胰岛素介导的葡萄糖转运。可见维生素D不仅促进胰岛素的分泌，还参与胰岛素在敏感组织中的信号转导[10]。

1.2 维生素D与子痫前期(PE) PE的定义为孕20周后出现的高血压及尿蛋白，每年全世界有3%～5%的妊娠期妇女出现PE，成为母体及胎儿死亡的主要原因。维生素D及VDR在胎盘及免疫调节中表现活跃提示维生素D可能参与PE的发生。一项大样本量的前瞻性队列研究显示，孕24～26周血清25-(OH)D3水平<20 μg/L的孕妇发生PE的风险增加2倍[11]。伴有PE的妊娠期妇女维生素D缺乏的发生率明显高于正常对照组(19.8%和11.4%)[12]，这与Robinson等[13]Meta分析的结论一致。来自加拿大的前瞻性队列研究未发现维生素D缺乏与PE之间存在明显相关性[14]。近期一项Meta分析结果显示，与对照组相比，PE患者与25-(OH)D3缺乏之间的关系采用随机效应模型校正后OR值为1.79〔95%CI(1.25,2.58)〕，加权均数为-14.53 nmol/L〔95%CI(-22.57,-6.49)〕[9]。

维生素D参与PE及血压调节的可能机制为：维生素D发挥对肾素合成及肾素-血管紧张素系统(RAS系统)的负性调节作用。维生素D对心血管具有潜在作用，可抑制心肌细胞增殖、增加肌营养蛋白及VDR表达、减少心房钠尿肽(ANP)表达；抑制平滑肌细胞增殖，促进平滑肌细胞由收缩型向分泌型转变，改善内皮细胞依赖性血管舒张。此外，维生素D可调节巨细胞活动及细胞因子的产生[15]。

1.3 维生素D与妊娠期贫血 妊娠期贫血在发展中国家较常见，约57%的妊娠期妇女伴有不同程度的贫血。严重贫血可造成重要器官因供氧不足而受损。研究发现严重维生素D缺乏的妊娠期妇女发生贫血的风险(17%)明显高于对照组(11%)。伴有贫血的妊娠期妇女中超过半数(54.6%)合并维生素D缺乏[12]。Sim等[16]也曾报道过两者间有明显的相关性。

然而因为样本量小、混杂因素控制不足、明显的人群异质性等原因，25-(OH)D3水平与妊娠不良结局之间的相关性研究结论不一。Bener等[12]最新的队列研究显示，伴有GDM、PE、贫血的妊娠期妇女血清25-(OH)D3平均水平分别为(17.8±7.7)、(18.0±8.6)、(17.7±7.8)μg/L。多元Logistic回归分析结果支持25-(OH)D3缺乏是GDM(OR=1.387，P=0.019)、PE(OR=1.75，P=0.010)及贫血(OR=1.87，P<0.001)的始动因素。

1.4 维生素D与剖宫产 严重维生素D缺乏及软骨症导致的骨盆畸形可增加梗阻性分娩的风险。2009年一项针对300名波士顿妇女的研究结果显示，维生素D水平<37.5 nmol/L者行剖宫产的概率是维生素D水平较高者的4倍[17]。但一项来自北卡罗莱纳州的研究没有发现剖宫产与未剖宫产妇女维生素D的平均水平存在差异[18]。给予维生素D补充治疗组与对照组的剖宫产率间亦没有明显差异[19]。

1.5 维生素D与细菌性阴道炎 有研究显示血清25-(OH)D3<37.5 nmol/L时细菌性阴道炎的发生风险增加(校正OR=4.4，P=0.02)[20]。Hensel等[21]也发现25-(OH)D3缺乏与妊娠期妇女细菌性阴道炎的发生相关〔校正OR=2.87,95%CI(1.13，7.28)〕。同样，患有细菌性阴道炎的妊娠期女性与正常妇女相比，其25-(OH)D3水平更低(几何均数差=-10.6，P<0.001)[22]。这可能与维生素D参与免疫炎性调节有关。

妊娠早期胎儿体内的25-(OH)D3来源于胎盘的输送，可见维持母体维生素D等营养元素的含量不仅可减少妊娠合并症的发生风险，对预防胎儿及早期婴儿维生素D缺乏症也具有重要意义。妊娠期维生素D补充治疗的有效性及适宜剂量还需设计良好的随机对照试验加以证实，美国妇产科学会(ACOG)建议当妊娠期维生素D缺乏(<20 μg/L)确诊后每日应补充维生素D 1 000～2 000 U[23]。

2 维生素D与女性其他常见疾病

2.1 维生素D与乳腺癌 人群中关于维生素D缺乏与乳腺癌相关性的前瞻性研究结果不一。Almquist等[24]开展的巢式病例-对照研究中未发现25-(OH)D3与乳腺癌的发生存在关联。Rejnmark等[25]则发现两者间存在明显负相关。一项关于护士的健康调查研究也发现两者间存在明显负相关[26]，但迄今最大的前瞻性研究——PLCO研究(前列腺癌、肺癌、结直肠癌、卵巢癌筛查试验)中并未得出一致的结果[27]。研究人群的差异，尤其是处于绝经期前后的不同生理状态及血清25-(OH)D3缺乏的界定范围不同或许是造成临床研究结论不一的潜在因素。Bauer等[28]一项针对前瞻性研究进行剂量-效应关系分析的Meta分析中以绝经与否进行分层，发现25-(OH)D3与乳腺癌的发生风险间存在明显的非线性负相关，即当绝经后妇女血清25-(OH)D3水平高于27 μg/L这一阈值时，每增加5 μg/L则乳腺癌发生风险下降12%。当25-(OH)D3水平高于35 μg/L时，未发现进一步的下降，即在绝经期前妇女中没有发现血清25-(OH)D3与乳腺癌发生的相关性。

维生素D缺乏参与乳腺癌发生的可能机制为：维生素D或可下调雌激素受体的表达、弱化雌激素合成及信号传导、抑制乳腺癌细胞的生长。1,25-(OH)2D3与VDR通过调节细胞周期素、周期素依赖性蛋白激酶及细胞周期检测点参与细胞分裂与生长。骨化三醇是细胞凋亡所必需的调节因子，细胞因维生素D缺乏不能正常凋亡易致细胞持续增殖并最终发生恶变。此外，骨化三醇可通过钙黏蛋白E参与细胞间接触抑制[28]。

维生素D可能是绝经后妇女乳腺癌发生危险因素中少有的可调控因素之一，每日维生素D的摄入量增加500 U可使血清25-(OH)D3水平升高5 μg/L[29]。每日联合补充钙剂及1 000 U维生素D可使癌症的总体死亡率下降〔RR=0.40,95%CI(0.20，0.82)〕[30]。

2.2 维生素D与子宫疾病 多项研究显示子宫肌层及平滑肌瘤细胞对25-(OH)D3的调节具有较高敏感性。一项来自埃及的横断面研究发现子宫肌瘤患者较对照组25-(OH)D3水平明显降低〔(19.7±11.8)μg/L和(22.3±6.5)μg/L,P=0.01〕[31]。Baird等[32]发现维生素D充足者(>20 μg/L)发生子宫肌瘤的概率减少32%。间接研究也提示两者的相关性，即日照时间≥1 h/d者发生子宫肌瘤的风险减少40%〔校正OR=0.6,95%CI(0.4，0.9)〕。

维生素D抑制子宫肌瘤发生的可能机制为：子宫肌瘤的发生机制假说包括细胞外基质与细胞增生之间的正反馈作用，维生素D可能阻断这一正反馈回路。动物实验证实骨化三醇可抑制子宫肌瘤组织的细胞增生及细胞外基质的产生且限制子宫肌瘤的生长[33]。

此外，少数研究显示维生素D缺乏可能参与了多囊卵巢综合征(PCOS)及子宫内膜异位症的发生。

3 维生素D与月经初潮时间

近些年月经初潮年龄在世界范围内呈下降趋势，初潮时间提前与心血管事件、子宫内膜癌及全因死亡率呈负相关[34]。一项来自阿姆斯特丹关于生长与健康的调查研究通过14年随访发现，初潮年龄或可作为预测肥胖风险的指标[35]。另有研究发现初潮年龄可能与后期糖尿病的发病风险增加有关[36]。Villamor 等[37]从一项旨在研究营养成分与健康关系的大规模队列研究中随机抽出242名女童组成亚组进行为期2.5年的随访，定义25-(OH)D3<50 nmol/L为维生素D缺乏，研究发现基线25-(OH)D3水平与初潮年龄呈负相关，且维生素D缺乏者初潮年龄提前的风险是维生素D充足者的3.03倍。但确切机制尚不明确，可能与肥胖伴随的雌二醇水平升高及参与VDR基因多态性的调节等机制有关。

4 小结

维生素D缺乏的高危因素包括肥胖、低体力活动、素食、光照不足(寒冷季节时间长、地理纬度高的地区)、少数民族或肤色较深、吸烟等。维生素D与女性生理健康密切相关，尤其妊娠期妇女，需要引起足够的重视。补充维生素D可能对预防妊娠不良结局及其他女性相关疾病具有重要意义，但确切的分子生物学机制、维生素D补充治疗的有效性及剂量还需大样本的随机对照研究进一步验证。

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