超敏C-反应蛋白结合同型半胱氨酸预测急性缺血性脑卒中短期预后

刘小野，董浩，涂文军，王屹，陈惠

超敏C-反应蛋白结合同型半胱氨酸预测急性缺血性脑卒中短期预后

刘小野1，董浩2,3，涂文军2,4，王屹2,4，陈惠2,3

目的 研究超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)和同型半胱氨酸(HCY)水平与急性缺血性脑卒中短期预后的关联性。方法前瞻性研究189例首次发病的急性缺血性脑卒中患者。入院后进行血清Hs-CRP、HCY水平检测与美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分。入院90 d后通过改良Rankin量表(mRS)测定短期功能结果。结果脑卒中组血清Hs-CRP和HCY水平显著高于健康对照组(P<0.001)。调整NIHSS和年龄等其他危险因素后，Hs-CRP和HCY是功能结果和死亡的独立的预测因素。通过受试者操作特征曲线(ROC)曲线下面积分析，HCY和HS-CRP结合模型的预测准确度明显高于各生物标志物单独测量和NIHSS评分。结论Hs-CRP和HCY是脑卒中短期预后的独立预测因素。组合模型可以提供额外的预后信息。

急性缺血性脑卒中；超敏C-反应蛋白；同型半胱氨酸；预后；短期

脑卒中是一种严重威胁人类健康和生命的常见病。在中国，脑卒中是引起死亡和成人致残第二常见的疾病[1]，它包括脑出血、脑梗死，其中以脑梗死为常见。及早地估计疾病的严重程度和预后可以有效地分配医疗资源以改善预后[2]。血清标志物可以提高急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)预后预测的准确性。

炎症过程参与脑卒中的发生和发展过程。心脑血管事件后炎症标志物与疾病预后有关。多项研究表明，C-反应蛋白可以预测脑卒中患者的预后和死亡率[3-5]。有研究结果表明，血清C-反应蛋白可以预测缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作[6]。Huang的研究表明超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)与脑卒中严重程度成正相关；经过校正验证程度，仍可以预测死亡[7]。血清同型半胱氨酸(HCY)水平升高是动脉粥样硬化发生的独立危险因素[8]。HCY和脑卒中发生的关系被很多研究提及，但结论仍没有统一[9-11]。

AIS发病后血清Hs-CRP和HCY含量判断预后的价值在不同人群中被证明[12-14]。但在中国人群中的研究相对较少[7,15]。本研究的目的就是在中国人群中研究AIS血清Hs-CRP和HCY水平与预后之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年2月1 日~2012年6月30日，北京市两家医院收治的189例AIS患者，其中男性117例，女性72例；中位年龄66(IQR:58~75)岁。所有患者均为首次发病，入院时间为发病24 h内，经临床表现、症状体征、体格检查及CT/MRI确诊，符合全国第四届脑血管疾病学术会议制定的诊断标准[16]。

纳入标准：①病程72 h以内；②肌力在4级以下；③首次发病或既往有脑卒中史但无遗留神经功能缺损；④无意识障碍及抽搐史；⑤入组前未经抗凝、溶栓等治疗；⑥知情同意。

排除标准：缺血性心脏病病史、严重心脏并发症、严重心律失常、继发性高血压、肝肾功能不全、慢性肺部疾病、急慢性炎症、自身免疫性疾病或恶性肿瘤等。

对照组100例，为相同医院门诊健康体检者，其中男性62例，女性38例；中位年龄65(IQR:56~75)岁。

两组性别、年龄无显著性差异(P>0.05)。

1.2 方法

入组时记录患者的性别、年龄、危险因素(高血压、糖尿病、高血脂、家族史、抽烟史、饮酒史等)。

脑卒中组和对照组第2天8:00留取静脉血，离心后-80℃保留直到统一检测。实验室检测采用标准的检测方法。血清Hs-CRP和HCY的测量采用酶循环方法，利用BS800M全自动生化分析仪(MindRay，广东深圳)。批内变异系数：HCY是1.9%~3.8%；Hs-CRP是1.5%~3.2%。批件变异系数HCY是2.4%~4.5%；Hs-CRP是2.1%~4.2%。正常人群中血清HCY和Hs-CRP中位值分别为12.4µmol/L和0.28 mg/dl。本实验室血清HCY和Hs-CRP的临界值分别为15.0µmol/L和0.40 mg/dl。

评价指标：入组时严重程度采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分[17]；脑卒中分类采用TOAST(Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment)标准[18]。患者脑梗死面积采用半定量方法：①小面积梗死(体积小于10 ml)；②中面积梗死(体积10~100 ml)；③大面积梗死(体积大于100 ml)。90 d时的功能性预后判断采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)标准[19]。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0进行统计分析。计量资料采用中位数(四分位区间，IQR)表达。组间百分比的比较采用χ2检验，连续变量采用Mann-Whitney检验。不同变量之间的关联分析采用Spearman's rank分析。血清标志物和功能预后之间的关系采用Logistic回归分析。回归分析校正因素包括：性别、年龄、危险因素、脑卒中严重程度和脑卒中分类。受试者操作特征曲线(Receiver Operating Characteristic Curves,ROC)用来判断标志物预测预后的准确性。显著性水平α=0.05。

2 结果

脑卒中组中，中位NIHSS评分7.0(IQR:5~12)分。90 d时，不良预后72例(38.1%，mRS评分3~6分)；117例(61.9%)患者具有良好的预后。25例患者死亡，死亡率13.2%。脑卒中组中位HCY含量显著高于对照组[15.3(IQR:11.9~19.3)µmol/Lvs.12.4(IQR:10.2~15.0)µmol/L,P<0.0001)]，Hs-CRP含量也显著高于对照组[0.44(IQR:0.21~1.50)mg/dlvs.0.28(IQR:0.17~0.40)mg/dl,P<0.0001)]。

血清Hs-CRP和HCY含量与NHISS成显著正相关(r=0.273,P<0.0001;r=0.426,P<0.0001)。血清Hs-CRP和HCY之间存在适度相关性(r=0.218,P=0.003)。见图1~图3。血清Hs-CRP含量与年龄不相关(r=0.102,P>0.05)，而血清HCY含量与年龄成正相关(r=0.232,P<0.0001)。血清Hs-CRP含量与梗死面积成正相关(r=0.259,P<0.0001)。中位Hs-CRP含量在小、中、大梗死面积中的数值分别为0.24 mg/dl(IQR:0.15~0.65)、0.45 mg/dl(IQR:0.26~1.43)、0.74 mg/dl(IQR:0.55~1.65)(P<0.0001)。HCY不存在这种关联性。

图1 NHISS与HCY的相关性

图2 NHISS与Hs-CRP的相关性

图3 Hs-CRP和HCY的相关性

不良预后患者血清Hs-CRP和HCY含量显著高于良好预后患者(P<0.001)。见表1。多因素回归分析表明，Hs-CRP和HCY是不良预后的独立危险因素，OR值分别为2.52(95%CI:1.24~4.63)和1.24(95%CI:1.10~1.39)。通过ROC分析，HCY曲线下面积0.83(95%CI:0.77~0.89)，预测能力优于性别、年龄、Hs-CRP和NIHSS评分等因素。见表2。HCY和Hs-CRP联合模型曲线下面积0.85(95%CI:0.79~0.92,P<0.0001)，预测能力优于NIHSS评分。

死亡患者血清Hs-CRP和HCY含量高于生存者(P<0.05)。见表1。多因素回归分析表明，Hs-CRP和HCY是死亡的独立危险因素，OR值分别为1.85(95%CI:1.45~2.35)、1.14(95%CI:1.03~1.27)。通过ROC分析，HCY曲线下面积0.82(95%CI:0.72~0.90)，预测能力优于性别、年龄、Hs-CRP和NIHSS评分等因素。见表2。HCY和Hs-CRP联合模型曲线下面积0.84(95%CI:0.76~0.91,P<0.0001)，预测能力优于NIHSS评分。

表1 Hs-CRP和HCY预测卒中90 d预后[中位数(IQR)]

表2 ROC分析

3 讨论

本研究同时评估血清Hs-CRP和HCY水平预测AIS患者90 d功能结局和死亡率，发现HCY是功能性结果和死亡AIS的独立预后指标，可以增加NHISS评分的预测信息。此外，Hs-CRP是功能转归和死亡患者AIS的独立预后指标，但不能增加NHISS评分的预测信息。本研究证明，Hs-CRP水平升高与病灶大小、神经功能缺损(NIHSS评估)有关，并反映疾病的严重程度。另一个重要发现是Hs-CRP和HCY联合利用可以提高单个指标的判断预后效率，优于NIHSS评分。见表2。

Hs-CRP和HCY在AIS患者中的预后价值仍然有争论。本研究发现Hs-CRP是功能结果的一个独立的预后标志物。本研究结果与以前的报道[7,12-13]结果一致。此外，本研究证明HCY也可以被看作是一个独立的预后标志物。以往的研究结果并不一致[12-14,20]。最近的一项研究表明，叶酸缺乏的小鼠HCY升高的水平与脑部病变的大小有关。本研究发现HCY水平与脑梗死的体积之间无相关性。Haapaniemi等的发现[21]与本研究结果相一致。

因为脑卒中严重程度与脑卒中预后相关，Hs-CRP和HCY与不良预后相关并不奇怪。但校正严重程度等危险因素后，Hs-CRP和HCY水平仍与预后密切相关，这说明较高的Hs-CRP和HCY水平可能存在引起不良预后的其他机制。Hs-CRP作为单独的血管事件的预测价值较低；但它的预后价值可能涉及其作为一种急性期反应物及其与不良预后的其他潜在因素相关，如感染或一般医疗质量下滑[22]。此外在动脉粥样硬化斑块中C-反应蛋白有助于动脉粥样硬化和促凝状态[23]。

HCY与不良预后的机制不明，炎症过程可能涉及其中[8,24]。本研究还发现，有HCY和Hs-CRP(r=0.218,P=0.003)水平呈正相关。然而，补充叶酸1年能使HCY升高的浓度略有降低，但不会对炎症反应有影响[25]。在大鼠中，高浓度的HCY与增加的颈动脉的渗透性有关，这可能会影响在动脉壁[26]的低密度脂蛋白和血管内积累。HCY毒性也是其中可能的原因。其毒性是该化合物对蛋白质结合的结果，从而改变它们的功能[27]。已经发现，通过N-HCY修饰的蛋白质可以作为新抗原，激活触发的炎症反应。

然而，数据的解释必须谨慎进行。考虑到脑卒中病理变化，患者数量仍然很少。此外，这项研究没有研究患者Hs-CRP和HCY含量何时升高以及持续时间。其次，研究方案并没有包括长期临床结果的影响。最后，未检出血清维生素B12和叶酸的水平，这可能是本研究的潜在局限性。

尽管有其固有的局限性，我们谨慎地断言，在中国AIS患者中，血清HCY和Hs-CRP是功能结局和死亡的独立预后标志物。组合模型(HCY和Hs-CRP)可提供额外的预后判断信息。

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Prediction of Combination of High-sensitivity C-reactive Protein and Homocysteine on Short-term Outcomes of Patients with Acute Ischemic Stroke

LIU Xiao-ye,DONG Hao,TU Wen-jun,et al.Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,China

ObjectiveTo explore the relationship of high-sensitivity C-reactive protein(Hs-CRP),homocysteine(HCY)levels and the short-term outcome of acute ischemic stroke(AIS).Methods189 patients with AIS were included.Serum Hs-CRP,HCY levels and National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS)were assessed after admission.Short-term functional outcome was measured by modified Rankin Scale(mRS)90 d after admission.ResultsThe serum Hs-CRP and HCY levels were significantly higher in AIS patients than in normal controls(P<0.001).Adjusting age and the NIHSS score,Hs-CRP and HCY were independent prognostic markers of functional outcome and death in patients with AIS.In receiver operating characteristic curve(ROC)analysis,the prognostic accuracy of combined model(HCY and Hs-CRP)was higher than that of biomarkers measured alone and the NIHSS score.ConclusionHs-CRP and HCY are independent predictors of short-term outcome and mortality afterAIS.Combined model may provide additional general prognostic information.

acute ischemic stroke;high-sensitivity C-reactive protein;homocysteine;prognosis;short-term

[本文著录格式]刘小野，董浩，涂文军，等.超敏C-反应蛋白结合同型半胱氨酸预测急性缺血性脑卒中短期预后[J].中国康复理论与实践,2014,20(4):347-350.

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.011

1.国家自然科学基金项目(No.81071605)；2.首都医科大学脑重大疾病实验室项目(No.2012NZDJ02)。

1.首都医科大学附属北京友谊医院，北京市100050；2.首都医科大学康复医学院，北京市100068；3.中国康复研究中心，北京市100068；4.中国康复研究中心北京博爱医院检验科，北京市100068。作者简介：刘小野(1982-)，男，北京市人，博士研究生，医师，主要研究方向：疾病诊断和预后分析。通讯作者：陈惠。

R743.3

A

1006-9771(2014)04-0347-04

2013-11-25

2013-12-16)

·临床研究·