原发性高血压病患者血清转化生长因子β1和凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1水平与血压的相关性研究

孙志敏，郭力刚

近几年来心脑血管疾病的发病率、致残率日益增加，其已成为人类死亡的主要病因。原发性高血压病为心脑血管疾病的重要危险因素，长期血压升高除可引起心肌纤维化、心肌肥厚等心脏病理改变外，还可以引起动脉血管壁的增厚和硬化、僵硬度的增加以及顺应性的降低[1-3]。转化生长因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是由单核细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞合成的公认的促纤维化细胞因子[4]。有关研究发现，高血压患者的血清TGF-β1水平高于正常人群，且TGF-β1水平增高与高血压靶器官的损害相关[5-6]。凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1，LOX-1)是氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)的特异性受体，可结合OX-LDL，达到中和、降解OX-LDL的目的；并且其可介导内皮细胞活化、损伤和凋亡，使平滑肌细胞和巨噬细胞内脂质聚集，活化血小板，促进血栓形成。因此，血清中可溶性LOX-1(sLOX-1)水平与多种心血管疾病的进程有关[7]。LOX-1可能是高血压的独立危险因素，但其作用机制尚未完全明确[8]。本研究通过测定原发性高血压病患者血清中TGF-β1、LOX-1水平的变化，探讨两者与高血压的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1—6月浙江省衢州市中心医院门诊初治的原发性高血压病患者80例作为高血压组。纳入标准：(1)18周岁≤年龄<65周岁；(2)符合《2010年中国高血压防治指南》中诊断分级标准[9]；(3)同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：(1)继发性高血压患者；(2) 合并严重脑、心脏、肝脏、肾脏等疾病患者；(3)合并糖尿病、甲状腺功能亢进等患者；(4) 合并恶性肿瘤、感染性疾病等患者；(3)有其他疾病不适于参加本研究的患者。另外按照年龄匹配原则选择浙江省衢州市中心医院同期接受体检的健康者25例作为健康对照组。本研究经过浙江省衢州市中心医院伦理委员会批准。高血压组患者的性别构成、年龄、体质指数、血脂指标〔总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)〕及血肌酐与健康对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

1.2 方法 受试者清晨均常规测量血压,包括收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)，计算平均血压(mean blood pressure，MBP)，并根据血压水平对高血压组患者进行分组：即SBP为140～159 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或DBP为90～99 mm Hg为1级高血压组，SBP为160～179 mm Hg和/或DBP为100～109 mm Hg为2级高血压组，SBP≥180 mm Hg和/或DBP≥110 mm Hg 为3级高血压组。若患者的SBP与DBP分属不同的级别时，则以较高的分级为准。测量身高和体质量，计算体质指数。受试者均禁食12 h，并于次日清晨抽取肘静脉血6 ml，分别置于2支分离胶管中，每管3 ml，3 000 r/min，离心5 min，离心半径为20 cm，分离留取血清，其中1管用于血脂指标和血肌酐的测定；另外1管置于-70 ℃保存，用于测定血清TGF-β1、LOX-1水平。血脂指标和血肌酐的测定采用LX-20全自动生化分析仪(美国BECKMAN公司)；血清TGF-β1、LOX-1水平的测定采用酶联免疫吸附法，TGF-β1试剂盒(上海西唐有限责任公司)和LOX-1试剂盒(上海锐聪科技发展有限公司)的板内、板间变异系数均<10%，操作均严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 高血压组和健康对照组血压及血清TGF-β1、LOX-1水平的比较 高血压组患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平均高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 高血压组和健康对照组一般资料比较

注：*为χ2值；TC=总胆固醇，TG=三酰甘油，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇

Table2 Comparison of the levels of blood pressure,TGF-β1and LOX-1 between hypertension group and control group

组别例数SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)TGF-β1(pg/ml)LOX-1(ng/ml)健康对照组25117±9 76±6 90±8 41328±367513254±1256高血压组80171±11105±7127±854465±374551543±2387t值2195918379197871737260949P值00000000000000000000

注：SBP=收缩压，DBP=舒张压，MBP=平均血压，TGF-β1=转化生长因子β1，LOX-1=凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1

2.2 不同血压分级的高血压患者血压及血清TGF-β1、LOX-1水平的比较 高血压组患者根据血压水平分级：1级高血压组24例，2级高血压组27例，3级高血压组29例。3组高血压患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。3级高血压组患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平高于2级高血压组，2级高血压组患者的SBP、DBP、MBP及血清TGF-β1、LOX-1水平高于1级高血压组，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

Table3 Comparison of the levels of blood pressure,TGF-β1and LOX-1 in hypertensive patients with different stage

组别例数SBP(mmHg)DBP(mmHg)MBP(mmHg)TGF-β1(pg/ml)LOX-1(ng/ml)1级高血压组24 154±8 94±4 114±6 48672±3143 32672±1785 2级高血压组271704±9∗ 104±4∗ 126±7∗ 55469±3652∗ 49598±2369∗ 3级高血压组291864±13∗△116±6∗△139±8∗△58324±4128∗△68972±2467∗△F值667721131276348463161725165P值00000000000000000000

注：与1级高血压组比较，*P<0.05；与2级高血压组比较，△P<0.05

2.3 高血压组患者血压及血清TGF-β1、LOX-1水平的相关性分析 血清TGF-β1、LOX-1水平与SBP、DBP、MBP均呈正相关(P<0.05)；血清TGF-β1水平与血清LOX-1水平呈正相关(P<0.05)。

表4 高血压组患者血压及血清TGF-β1、LOX-1水平的相关性分析

Table4 Correlation between blood pressure and the levels of TGF-β1and LOX-1 in hypertensive patients

SBPr值 P值DBPr值 P值MBPr值 P值TGF-β1r值 P值TGF-β1067400010562000906140008--LOX-108250000065400030729000007100000

注：-不存在

3 讨论

高血压是一种以血流动力学改变为主要特征的全身血管性疾病，随着人们生活水平的提高，高血压的发病率日益增高，并且由此而导致的心脑血管疾病的发病率也越来越高[10]。但是到目前为止，高血压的发病机制仍未完全明确。

TGF-β1是近年来发现的一种重要生长因子，属于转化生长因子-β超家族。TGF-β1是公认的促纤维化细胞因子，其以自分泌和旁分泌方式作用于成纤维细胞，诱导成纤维细胞表型改变，促进胶原、蛋白聚糖等细胞外间质(extracellular matrix，ECM)成分的合成[11-13]。TGF-β1由多种组织细胞合成，通过细胞表面的受体信号转导途径参与细胞增生、分化和代谢，对血管平滑肌细胞的增殖、成纤维细胞的增生、细胞外基质的沉积以及介导心血管疾病的发生起着重要作用[14]。本研究结果显示，高血压组患者血清TGF-β1水平高于健康对照组；不同血压分级的高血压患者血清TGF-β1水平明显不同；3级高血压组患者的血清TGF-β1水平高于2级高血压组，2级高血压组患者的血清TGF-β1水平高于1级高血压组；并且血清TGF-β1水平与SBP、DBP、MBP呈正相关。提示TGF-β1在高血压发生、发展过程中起重要作用，且随着血压升高血清TGF-β1水平升高。TGF-β1在原发性高血压病发病中的作用与肾小球旁器肾素分泌增加对血管紧张素Ⅱ、血管内皮组织中内皮素表达的刺激有关[15]。此外，TGF-β1基因变异与高血压及其靶器官损害的关系非常密切[16]。

目前关于LOX-1在高血脂和冠心病发生、发展过程中的作用报道较多，但是对于LOX-1在高血压发病过程中的作用相关报道较少。LOX-1是分子量为50 kDa的Ⅱ型穿膜糖蛋白，由273个氨基酸组成，是首个被发现可以从细胞表面释放的可溶性清道夫受体，血清LOX-1水平与受体的表达水平有关，反映了机体的疾病状态。因此，血清LOX-1水平可预测多种心血管疾病的进程[17]。本研究结果显示，高血压组患者血清LOX-1水平高于健康对照组；3级高血压组患者血清LOX-1水平高于2级高血压组，2级高血压组患者的血清LOX-1水平高于1级高血压组；并且血清LOX-1水平与SBP、DBP、MBP呈正相关。提示LOX-1同样在高血压的发生、发展过程中起重要作用，且随着血压升高血清LOX-1水平升高。LOX-1对高血压的影响可能与以下作用有关：(1) LOX-1表达增加可激活核因子-κB从细胞质进入细胞核，与靶基因的启动子或增强子结合，诱导相关基因的表达，促进内皮细胞炎性改变和凋亡，从而导致血管内皮功能损伤等[18-19]；(2)OX-LDL可结合并激活LOX-1，可抑制血管舒张因子NO的合成和释放，促进血管收缩因子内皮素的合成和释放；(3)LOX-1通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在高血压的发病中起重要作用[20]。此外，本研究结果还发现，高血压患者血清TGF-β1水平与LOX-1水平呈正相关，但因本研究为临床横断面研究，尚难确定二者间的因果关系，因此仍需设计合理、大样本、长期随访的队列研究来论证。

综上所述，本研究显示随着血压升高血清TGF-β1、LOX-1水平升高，血清TGF-β1水平与LOX-1水平的增高与高血压患者血压呈正相关，TGF-β1和LOX-1是高血压的危险因素。因此，控制血清TGF-β1、LOX-1水平可能有利于降低高血压患者的血压水平，为高血压的治疗提供了参考依据。

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