丹蒌片抗高脂血症的研究进展*

李琳，王莹，高杉，高树明，路腾飞，李冉，张敏，于春泉

（天津中医药大学，天津 300193）

丹蒌片抗高脂血症的研究进展*

李琳，王莹，高杉，高树明，路腾飞，李冉，张敏，于春泉

（天津中医药大学，天津 300193）

丹蒌片；高脂血症；研究进展

丹蒌片系吉林康乃尔药业有限公司生产的用于治疗心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心悸的中成药。丹蒌片由瓜蒌皮、薤白、葛根、川芎、丹参、赤芍、泽泻、黄芪、郁金、骨碎补等组成，具有益气通阳、化痰散结、活血化瘀的功效。笔者仅对丹蒌片的组成、药理学研究和临床应用等方面做一综述。

1 丹蒌片的组成研究

1.1 方剂配伍组成丹蒌片以益气化痰、活血通络为法组方，又引张仲景《金匮要略》中治疗胸痹心痛之经典名方“瓜蒌薤白白酒汤”。方中瓜蒌皮、薤白宽胸通阳化痰散结为君药；丹参、川芎、赤芍、郁金入心通络活血化瘀为臣药。葛根升清既助黄芪之力，又引温肾之品上交于心，亦为臣药。君臣结合，集宣痹、化痰、理气、通滞、养血、化瘀于一体，共奏通脉功效。骨碎补补肾活血，泽泻入肾与膀胱经，泻湿降浊，与葛根一升一降，使得邪有去处，3药皆为佐药。加黄芪补气，气助血行而化瘀以治本。郁金苦辛甘寒，可上行心及包络，为气中血药。川芎辛温入心包络、肝、胆经，可上行头目，下行血海，为血中气药，丹参苦微寒，专入心肝二经，皆有引经报使之功效。如此君、臣、佐、使结合，攻补兼施，泻实补虚，共奏消痰化瘀，血脉和畅，痹宣痛止，标本兼治的目的。

1.2 化学成分药效活性研究经现代药理实验研究，长梗薤白提取物（ANBE）的有效成分甲基烯丙基硫、甲基烯丙基三硫和其他含硫化合物具有很强的降血脂及抗动脉粥样硬化作用。薤白能显著降低高脂血症大鼠血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量，明显降低甘油三酯（TG）含量，明显升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量，同时能显著降低高脂血症大鼠和家兔血清过氧化脂质（LPO）含量[1]。有研究报道[2]，瓜蒌、薤白各自能显著降低TG、LDL-C、动脉硬化指数（AI），且两者联用有协同作用，降脂效果更佳。

丹参有效成分均可降低TG，缩小主动脉粥样硬化面积及降低主动脉壁的TC含量，丹参素可减少细胞内TC合成，抗脂蛋白氧化，使氧化脂蛋白对细胞的毒性作用减弱，具有抗动脉粥样硬化作用，其作用机制主要与调节脂质代谢、抗氧化、抑制细胞黏附、改善血液流变性及影响动脉粥样硬化相关基因表达有关[2]。

葛根中所含的异黄酮成分及大豆苷有降血脂作用，葛根素能降低四氧嘧啶性高血糖小鼠的血清TC含量[2]。葛根丹参（乙酸乙酯部分）组方配伍后能显著降低高脂血症大鼠血清中TC、TG、LDL-C和丙二醛（MDA）的含量，纠正TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C比值，增加HDL-C的含量，提高超氧化物歧化酶（SOD）的活力[3]。

黄芪具有调节血脂代谢的作用，黄芪水煎液可降低高脂血症小鼠血清TC、TG、LDL-C。黄芪多糖（PA）能有效降低TC、TG、LDL-C水平，且降低高脂血症大鼠的血脂，减少肝脏脂质沉积[2]，改善细胞免疫功能，降低其氧化应激水平[4]。

川芎主要有效活性成分为川芎嗪，化学结构为四甲基吡嗪，有较强的扩张微血管、改善微循环、降低血黏度、改善血液流变、降低毛细血管通透性、调节血小板功能和抗凝等作用[2]。川芎嗪能通过抑制或阻断动脉粥样硬化危险因素氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、氧化型极低密度脂蛋白和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的核因子κB活化及核内移位，抑制血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1表达，抑制单核细胞黏附于内皮，而发挥其抗动脉粥样硬化作用[5]。

泽泻具有明显的降血糖和降血脂作用，能从降低血脂、抑制内皮细胞损伤、抗血栓等多方面抑制或减轻动脉粥样硬化的发生发展[6]。研究还发现，泽泻中的胆碱、卵磷脂等成分亦有一定抗脂肪肝作用。体外实验发现泽泻对正常和肝硬化大鼠具有明显的血管扩张作用[7]。张春举等[8]观察泽泻含药血清对ox-LDL诱导损伤的血管内皮细胞活性、形态学、一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）及SOD的影响，发现其可以通过调控抗氧化损伤机制保护血管内皮细胞。

2 丹蒌片的药理学研究

2.1 降低血脂丹蒌片能降低高脂血症大鼠模型血脂水平，改善血管内皮功能。洪铁等[9]通过高脂血症大鼠模型实验证明，丹蒌片能降低高脂血症大鼠血清中TC、TG、LDL的含量，升高HDL的含量，升高HDL/LDL的比值，具有明显的降血脂作用；丹蒌片组6-酮前列腺素Fla（6-keto-PGFla）比模型组明显升高，内皮素-1（ET-1）、血栓素B2（TXB2）比模型组降低，说明丹蒌片可降低血清TXB2、ET-1水平及升高血清6-keto-PGFla水平，这种改善血管内皮细胞的功能可用于高脂血症和动脉粥样硬化的防治。

刘玉梅等[10]通过实验研究丹蒌片对大鼠动脉内皮损伤后血清NOS、血浆内皮素（ET）、AngⅡ水平的影响以及动脉内皮损伤后内膜的增生情况。结果显示，丹蒌片组能降低高血脂大鼠血清中NOS的含量，并能抑制血浆中ET和AngⅡ及ET/NOS的水平，病理形态学上可见血管内膜的增生被明显抑制。实验表明丹蒌片具有保护血管内皮的作用，有效地改善血管内皮细胞功能，可用于预防动脉粥样硬化。

2.2 对心脑血管系统的影响在大鼠急性心肌梗死模型实验中发现，丹蒌片通过抑制基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）蛋白的表达而不是通过基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP-1）使心肌梗死面积显著减小，促进梗死病变愈合，防治早期心室重构[11]。

丹蒌片对大鼠急性心肌缺血具有明显的保护作用。付军等[12]通过一次性多点皮下注射异丙肾上腺素（ISO，15 mg/kg）制备大鼠急性心肌缺血模型，并观察心电图J点、血清酶学、心肌病理形态及心肌坏死面积变化。结果表明丹蒌片能明显对抗心肌缺血大鼠心电图J点下移，并且药效在一定范围内呈现剂量依赖性，降低血清肌酸肌酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）和谷草转氨酶（AST）活性，改善心肌缺血引起的心肌组织病理损伤，缩小心肌坏死面积。其作用机制可能是稳定细胞膜，减轻细胞膜的损伤程度，减少心肌细胞坏死数量。

红梅等[13]观察丹蒌片对异丙肾上腺素（ISO）所致急性心肌梗死（AMI）大鼠心肌梗死面积和对心肌原癌基因-2（Bcl-2）、半胱氨酸天门冬氨酸蛋白-3（Caspase-3）表达的影响。Bcl-2是目前公认的长寿基因，它能促进细胞生存[14]。Bcl-2通过抑制钙离子释放、细胞内抗氧化作用以及阻止促细胞凋亡基因信号或诱导基因产物达到抗凋亡作用。因此发生心肌损伤时增加心肌细胞Bcl-2蛋白表达能够保护心肌[15]。Caspase-3被称为细胞凋亡的“执行者”，它属于一种特异性半胱氨酸蛋白酶，是凋亡途径下游进行底物酶解的蛋白酶，即凋亡的效应分子。一旦被活化便可激活核酸内切酶，降解DNA修复酶及细胞骨架蛋白造成细胞凋亡。结果证明丹蒌片通过上调Bcl-2的表达，下调Caspase-3的表达，从而减轻心肌细胞凋亡，减少心肌梗死面积，保护心肌缺血损伤。另有研究通过对比丹蒌片与路优泰治疗心内科焦虑抑郁患者的临床效果，探讨丹蒌片在心血管疾病治疗中的有效性、特殊性及安全性，结果证明丹蒌片能有效地改善焦虑抑郁症状[16]。

3 丹蒌片的临床应用

3.1 治疗高脂血症血液中TC或TG浓度高于正常值时，称为高脂血症（HLP）。高脂血症除了会导致心脏疾病之外，也与中风、高血压病、糖尿病等慢性疾病有一定的关系。丹蒌片在此类患者中也可使用。牛颖等[17]在临床实验中发现丹蒌片的治疗作用与阿托伐他汀相当，其临床症状改善的总有效率和血脂化验检查的总有效率与阿托伐他汀无显著差异，且无不良反应，在一定程度上保护肝脏，有效降低他汀类的不良反应。对于存在疾病易患因素（如高龄并存在多系统疾病、合用多种药物或有相互作用的药物等）的个体，尤其谨慎他汀类药物的使用，需要反复定期监测肝功能、肌酶，尤其是用药后的前3个月，应避免用药时饮用柚汁、酗酒等，以防增加疾病的风险。相比之下，丹蒌片在此类患者中也可使用。结果证明丹蒌片治疗高脂血症疗效显著，相对安全，成为一种有效的降脂药，值得临床推广应用。

孙彦国等[18]选择2型糖尿病血脂异常患者212例，在低脂饮食的基础上分别给予丹蒌片治疗及空白对照组治疗，同样证明丹蒌片可以降低患者的TC、TG、LDL，且没有明显的不良反应。吉金荣等[19]检测代谢综合征（MS）患者血清NO、ET、血管性假血友病因子（vWF）、TC、TG、空腹血糖（FPG）和肱动脉血管内皮依赖性扩张功能，也得到丹蒌片可改善MS患者的血管内皮功能的结论。

3.2 治疗心脑血管疾病冠心病是冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或阻塞，或（和）因冠状动脉功能性改变（痉挛）导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的一类疾病。不稳定型心绞痛患者常在冠状动脉粥样硬化基础上，出现斑块内出血、斑块纤维帽裂隙、表面上有血小板聚集等情况的发生。王师菡等[20]比较丹蒌片联合西药治疗组临床总体疗效、心绞痛疗效及中医证候改善和炎症指标：高敏C－反应蛋白（hs－CRP）、可溶性CD40配体（sCD40L）、同型半胱氨酸（HCY）、白介素-6（IL－6）。斑块指标：MMP－9、髓过氧化物酶（MPO）、VCAM－1等客观指标改善方面均显著优于西药对照组。这提示丹蒌片活血化痰的组方配伍对于改善痰瘀互阻型冠心病心绞痛患者的临床症状，抑制炎症反应有显著疗效，并具有稳定斑块及抗氧化作用。同样，陈标新[21]将西药常规治疗与常规治疗基础上加丹蒌片联合低分子肝素治疗不稳定心绞痛进行疗效观察，发现后者在临床疗效及心电图的主要指标改善方面均有显著的功效。同时，该病属中医学胸痹范畴，其中瘀血阻络型是最主要的证型。鲁文涛[22]观察发现丹蒌片可以降低瘀血阻络型不稳定型心绞痛患者hs－CRP表达，治疗后患者心前区疼痛、胸闷不适、舌质暗等症状体征积分明显较治疗前改善。

后循环缺血（PCI）是常见的缺血性脑血管病，其常见临床症状包括头晕、眩晕、肢体或头面部的麻木等。蔡峥[23]将丹蒌片联合氟桂利嗪治疗此种眩晕,疗效显著。两药联合的疗效显著优于单用氟桂利嗪，既有效缓解PCI患者的临床症状和体征，又在客观上改善了椎-基底动脉血流速度和血液流变学指标，值得推广使用。

3.3 治疗呼吸系统疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD）为呼吸系统的常见病，主要表现为呼吸道的慢性、持续性炎性反应，而炎症的反复发作可引起管腔狭窄，腔内过多分泌物难以排出和气道重建，继发感染机会增加，因此减少有害气体或有害颗粒的吸入配合有效祛痰、控制感染、减轻炎性反应是治疗COPD的关键[24-25]。李波等[26]联合丹蒌片与常规西药治疗COPD，结果显效率与总有效率明显提高，而且患者动脉血气分析、感染性指标均明显好转，说明联合丹蒌片治疗COPD急性发作有助于增大肺活量、改善气道的通气功能。

矽肺是职业病中对人类健康危害十分严重的一类疾病。矽肺一般是由于人体在生产过程中长期吸入游离二氧化硅含量较高的粉尘引起的，以肺组织纤维化为主的全身性疾病[27]，该病在中医学中属“肺痞”、“石疡”、“虚劳”等病证范围。马捷[28]用丹蒌片治疗80例痰气郁结型矽肺患者，显效57例，有效18例，无效5例，总有效率达94%。可见，丹蒌片治疗痰气郁结型矽肺，疗效较佳，值得进一步研究。

4 问题与展望

近年来随着经济社会的不断发展，人民生活水平的提高，不良饮食和生活习惯的形成，高脂血症的发病率明显增加，发病年龄也有所提前。目前对于高脂血症的西医治疗，降脂药物分门别类，疗效不一，都有一定的不良反应，皆不宜长期服用[29-32]。高脂血症是由多种因素致病的综合性脂质代谢紊乱疾病，复方中药能够多途径、多环节、多靶点地全面调节，对高脂血症起综合疗效。评价复方中药需要从不同角度、不同层次进行系统、深入研究，最后通过综合分析才能对其有一个较为全面的了解。这些都为丹蒌片治疗高脂血症提供了有力的证据。除上述研究方向外，丹蒌片的客观临床疗效评价体系的统一及高血脂症患者服药后的远期疗效及合并症改善情况都尚需系统的研究。

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R285.5

A

1673－9043（2014）01－0061-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2014.01.20

2013-12-06）

声明

国家重点基础研究发展计划（973计划）资助项目（2014CB542902）。

李琳（1986-），女，硕士，研究实习员，主要从事中药药理学相关研究。

于春泉，E-mail:ycq-4@163.com。

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