特发性炎症性肌病自身抗体的研究进展

朱 惠，朱 蓉(综述)，沈海丽(审校)

(兰州大学第二医院风湿科，兰州 730000)

特发性炎症性肌病(idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是一组以炎症性骨骼肌病变为特征的自身免疫性疾病，临床上最常见的类型是多发性肌炎(polymyositis，PM)和皮肌炎。由于PM和皮肌炎易侵犯多脏器、多系统，临床表现比较复杂，因此难以做到早期诊断、早期治疗。自身免疫功能异常是IIM发生、发展的关键，IIM患者血清中可检出的自身抗体类型有肌炎特异性自身抗体和肌炎相关性自身抗体，近年的研究发现，这些自身抗体及多种新型的自身抗体常与某些临床表现密切相关[1-4]。抗p155/140抗体是一种新型并被认可的自身抗体，它与皮肌炎及肿瘤相关的皮肌炎相关，并且在成人和儿童中均很常见[5]。通过对皮肌炎和无肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)患者进行CADM-140(clinical amyopathic dermatomyosibis-140)抗体检测，发现CADM-140抗体是皮肌炎和ADM患者中间质性肺炎特别是急进型间质性肺炎的标志性抗体[6]。本文对IIM自身抗体的相关研究进展进行综述。

1 抗Jo-1抗体

在目前发现的抗氨基酰tRNA合成酶(anti-aminoacyl-tRNA synthetase，ARS)抗体谱中，抗Jo-1抗体约占所有抗ARS抗体的80%，最具临床意义，多见于PM,尤其是合并有肺间质病变的肌炎中。有学者对40例抗Jo-1抗体阳性的PM和皮肌炎患者按照疾病活动度评价量表进行视觉模拟评分，发现此抗体浓度越高，视觉模拟评分越高，而且抗体的浓度与PM和皮肌炎的临床活动性，如肌酶水平、肌无力、关节受累等有一定的相关性，因此该抗体成为检测PM和皮肌炎疾病活动性的一个重要的血清学指标[7]。

抗Jo-1抗体等抗ARS抗体是间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)最敏感的预测指标，在IIM的出现率约为20%,其特征性的临床表现称为抗合成酶综合征，包括肌炎、间质性肺炎、关节炎、机械手、雷诺现象及发热等症状，这些临床表现很少发生在一位患者身上，但以ILD最常出现，较肌肉炎症更常见[1-2]。国内有学者发现，抗Jo-1抗体阳性、发热、关节炎或关节痛、Gottron征和抗核抗体阳性可作为PM/皮肌炎合并ILD的主要预测因素[8]。目前研究发现，吸烟与抗Jo-1抗体或人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)-DRB基因1*03阳性的IIM患者具有一定的相关性，在吸烟并且拥有一个或更多HLA-DRB1*03基因副本的患者，抗Jo-1抗体发展的风险进一步提高，这可能在IIM的发展中具有病因学意义，并可能发现基因与环境的相互作用[9]。Sugie等[10]研究表明，共存的抗Jo-1抗体和抗信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)抗体可能会导致更严重的临床症状，包括大量胸腔积液，从而扩大了IIM的临床谱。

2 抗丙氨酰tRNA合成酶抗体

抗丙氨酰tRNA合成酶PL-12抗体在IIM中的阳性率为14%，Kalluri等[3]通过研究指出，该抗体阳性者ILD的发生率高于Jo-1抗体阳性者，但与肌炎、关节痛的相关性低于Jo-1抗体阳性者，且发热和机械手在该抗体阳性者中较为少见。90%以上的PL-12抗体阳性者以ILD为首发或主要症状，除了雷诺现象，相比抗合成酶综合征的其他特征与ILD更为密切；并在随访期内可发生皮肤或肌肉症状，且肌炎的表现往往比较温和或为亚临床表现，由此表明这种抗体可能并不像先前认为是肌炎特异性的[3]。Koreeda等[11]亦发现，抗PL-12抗体或其他抗ARS抗体阳性的ILD患者通常有一个慢性的临床过程，表现为非特异性间质性肺炎和(或)机化性肺炎，主要在肺基底部的毛玻璃密度影及肺体积缩小，并且这类患者对皮质类固醇激素的治疗反应良好，但一些患者尽管采取了治疗措施，仍会有快速的恶化过程和复发。

3 抗Mi-2抗体

抗Mi-2抗体是肌炎特异性自身抗体中唯一与皮肌炎高度相关的自身抗体，是一种对皮肌炎诊断较为特异的自身抗体，该抗体阳性的皮肌炎可能是皮肌炎中的另一亚型。研究发现，抗Mi-2抗体在PM和皮肌炎中的阳性率分别为4.5%和26.1%，在其他结缔组织病患者和正常人均未检测到；抗Mi-2抗体对皮肌炎的特异度为99.4%，对皮肌炎而言,该抗体阳性组多以皮肤损害为首发表现，病程中多出现V型或围巾型皮疹；而该抗体阴性组常以肌肉症状首发,病程中发热多见,两组间差异有显著性[12-13]。抗Mi-2抗体阳性者均有典型的皮疹、肌炎、仰头困难、吞咽困难表现，但无肺间质纤维化，其与患者的临床表现、疾病的严重程度及预后密切相关[12-13]。有学者发现，皮肌炎患者束周萎缩受累的肌束优先表达Mi-2，尤其是在小簇束周肌纤维的细胞核区域，提示肌细胞再生[12]。动物实验证明，受损肌纤维的再生过程中Mi-2显著而持续增高，因此Mi-2蛋白可能在调整肌原细胞分化过程中起重要作用，皮肌炎患者体内抗Mi-2抗体表达增高可能反映肌细胞的不完全分化[14]。

4 抗SRP抗体

抗SRP抗体是位于胞质中的核糖核蛋白复合物，能识别分泌型和膜结合型蛋白并通过内质网调节蛋白转位。抗SRP抗体阳性患者有独特的临床特征和组织病理学特点，患者常以严重肌炎急性起病，肌酶显著升高，对常规治疗抵抗，病死率较高等。因此，基于坏死性肌病的病理学特征，抗SRP肌病应该与肌炎分开，且这一观点已被认同。Suzuki[15]利用K562细胞提取物通过RNA免疫沉淀法对血清抗SRP抗体进行检测，并回顾了27例抗SRP肌病患者的临床特征，且对其病情恶化及对神经系统的影响进行分析,结果显示27例患者中，5例(18.5%)表现为慢性进行性的肌肉无力，他们在较年轻时即出现四肢和躯干的肌肉萎缩，且此5例患者神经系统的影响更为严重；与此同时，另外22例则表现为亚急性型；抗SRP肌病的一个患者子集能呈现一种慢性恶化的形式并伴随着严重的临床缺陷；但是，该抗体阳性患者ILD的发生率较低，而早期心脏受累较多见。Hamaguchi等[16]和Targoff[17]分别报道5%～10%的PM和皮肌炎患者中有该抗体，而非肌炎患者(如硬皮病)也可以检测到SRP抗体，但阳性率很低。

5 抗PM-Scl抗体

PM合并硬皮病患者中该抗体阳性率为24%，硬皮病中为2%～3%，而在PM和皮肌炎中为5%～8%；该抗体与ILD的发生、食管受累高度相关，往往提示预后不良；另外可以合并肿瘤，并有机械手、雷诺现象以及关节痛等症状[4]。国内学者报道，抗PM-Scl抗体阳性患者均以四肢肌痛、肌无力为主要临床表现，并伴有发热、多关节炎/痛、吞咽困难等；抗PM-Scl抗体主要与肌炎有关的重叠综合征相关[13]。

6 抗Ku抗体

抗Ku抗体又称抗p70/p80抗体，是DNA中一种少见的抗体，可发现于约2%的抗可提取性核抗原抗体阳性患者的血清中，其在PM和系统性硬化症重叠综合征患者的阳性率为55%，与肌炎和肺间质性损害有密切关系[18-19]。抗Ku抗体阳性患者并无特殊的临床表现，常见的症状有肌炎、典型的皮损硬皮病、骨关节疼痛、干燥综合征和雷诺现象、脑神经病变等，而肺纤维化或食管运动功能障碍则比较少见，尤其是不会出现与癌症相关的肌炎；该抗体阳性提示肌炎患者有良好的预后[18-19]。另外也有报道，抗Ku抗体是系统性硬化症合并PM相对特有的指标,但该抗体阳性时必须结合患者临床症状进行诊断[20]。

7 CADM-140抗体

Sato等[6]发现，合并间质性肺炎的ADM患者血清中存在一类特殊抗体，针对相对分子质量为140×103的多肽，将该抗体命名为CADM-140抗体；之后证实其所识别的抗原为黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)，故CADM-140抗体又称为抗MDA5抗体，该抗体是一种在先天免疫反应中对抗病毒的RNA解旋酶。大多数抗MDA5阳性的ADM患者迅速进展为肺间质病变，是皮肌炎和ADM患者中间质性肺炎特别是急进型间质性肺炎的标志性抗体。

有研究报道，抗MDA5抗体在皮肌炎中的阳性率为26%(21/82)，在ADM中阳性率为65%(20/31)，而且抗MDA5抗体阳性的皮肌炎比阴性患者具有更多的肺间质病变[21]。另有研究显示，ADM患者中铁蛋白水平较高者有更严重的肺间质病变及较低的生存率[22]。

8 抗p155/140抗体

在成人皮肌炎和部分儿童皮肌炎患者血清中，在155×103和140×103条带上同时出现免疫沉积，故该抗体称抗p155/140抗体[5]。Targoff等[5]的研究发现，抗p155抗体与皮肌炎及肿瘤相关的皮肌炎相关，并且是这种情况下最常见的自身抗体之一，在成人和儿童中均很常见；儿童皮肌炎不同于大部分肌炎，其自身抗体出现的频率较低，而抗p155抗体在儿童皮肌炎中的出现频率至少与成人皮肌炎的相同。在成人和儿童中，抗p155抗体在皮肌炎(29.4%，48/163)比在PM(4.2%，3/71)中更为常见，抗p155抗体阳性患者中恶性肿瘤的比例为37.5%(6/16)，占全部成年皮肌炎患者的11.8%(6/51)；该抗体阳性患者的皮疹和Gottron皮疹的发生率也很高，发生率大约为93%(13/14)；虽然ILD发生率极低(0%)，而在整体皮肌炎组为26%，但该抗体阳性者的临床特征与整体皮肌炎组并无显著差异[5]。

现已证实，该抗体所针对的抗原为转录中介因子1-γ，参与基因转录的核蛋白，故该抗体又称为抗转录中介因子1-γ抗体。有研究证实，转录中介因子1-γ参与转录生长因子信号转导途径，与肿瘤发生有密切关系[23]。目前根据临床特点认为，该抗体有两种亚型，一种亚型与成人皮肌炎恶性肿瘤的发生高度相关，而另一种亚型与儿童皮肌炎皮肤溃疡、眶周水肿伴紫红斑的发生高度相关，而与肿瘤发生无关[24]。Shimizu[25]的研究证实，在肌炎的再生细胞和一些肌炎相关肿瘤患者中均高表达肌炎特异性自身抗原。这一发现在早期诊断恶性肿瘤高度相关的成年肌炎患者有重要意义，认为抗p155/p140抗体可能是肿瘤相关性肌炎的新血清标志物，同时有助于深入研究肿瘤相关性肌炎的发病机制。遗传学研究发现，抗p155抗体阳性可能与HLA-DRB基因1*08基因型相关[26]。

9 抗小泛蛋白样修饰酶抗体

小泛蛋白样修饰活化酶参与某些蛋白的转录后修饰。该抗体在皮肌炎的阳性率为8.4%，具有该抗体的皮肌炎患者皮损广泛，但间质性肺炎症状轻微[27]。与同样以皮损为主要表现的Mi-2抗体阳性患者相比，抗小泛蛋白样修饰酶抗体阳性患者有显著的甲周毛细血管扩张[27]。

10 抗小泛素相关修饰物1抗小泛素相关修饰物1

是一种参与翻译后蛋白修饰酶的自身抗体，且仅可在皮肌炎中发现，出现率约为8%，大多数抗小泛素相关修饰物1阳性患者的皮肤损害出现在肌肉受累之前，且许多患者可表现有吞咽困难[27]。

目前在对肌炎自身抗体谱的检测中发现，敏感性和特异性均较高的为抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗Mi-2抗体[28]。抗合成酶抗体联合检测对PM和皮肌炎的敏感性明显高于单独检测抗Jo-1抗体，特异性均无明显下降，因此肌炎特异性自身抗体对PM和皮肌炎特异性高，多种肌炎特异性自身抗体联合检测使敏感性明显增高，有助于提高PM和皮肌炎患者的诊断率[28]。

11 结 语

多种新抗体的发现使得如何评估及治疗肌炎患者等若干问题得到了进一步解决。同时，在理解肌炎自身抗体分子结构和功能及它们在发病机制中的作用方面也取得了很大的进展。然而，一些抗体的临床应用仍受限于检测设备及方法，因此研究开发更方便的检测手段是必需的。今后将进一步研究自身抗体与肌炎的发病机制和临床预后等的关系，从而更好地通过自身抗体对肌炎进行临床诊断和治疗的把握及预测。

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