心源性恶病质患者生长激素、胰岛素、胰岛素样生长因子1信号的变化

樊勤梅(综述)，张 昕(审校)

(包头医学院第一附属医院心内二科，内蒙古 包头 014010)

恶病质是由于肌肉、脂肪组织减少和骨骼结构改变导致体质量减轻、机体构成改变的一类营养不良综合征[1]。它可发生于多种疾病的后期，如慢性心力衰竭、癌症等[2]。慢性心力衰竭患者出现不同程度的机体消耗，随着肌肉、脂肪组织和骨组织减少到一定程度就会出现心源性恶病质[3]，后者是患者死亡的一个很强的独立危险因素[4]。胰岛素、生长激素和胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)是调节机体构成的重要激素，本文就近年来国内外对心源性恶病质发生、发展中这三种激素信号转导通路的变化及其调控的研究予以综述。

1 胰岛素、生长激素、IGF-1的生物学作用

胰岛素、生长激素、IGF-1通过对身体不同部分的作用参与调节机体构成，主要参与调节蛋白质合成和分解过程、脂肪动员及葡萄糖的摄取和动员。它们具有骨骼肌蛋白同化剂作用，促进肌肉质量增加；生长激素主要是通过骨骼肌下游合成代谢中的作用来调节肝IGF-1的表达；生长激素、IGF-1能诱导骨骼的生长，并帮助维持骨量；生长激素促进脂肪分解，胰岛素促进肝内脂肪酸的合成，抑制脂肪组织的降解[5]。总之，骨骼肌、骨骼和脂肪组织均被胰岛素、生长激素、IGF-1调控，它们能通过不同的、交错的旁路诱导机体成分的改变。

2 骨骼肌细胞内胰岛素、生长激素和IGF-1信号

胰岛素、生长激素和IGF-1在各组织中发挥的作用，在不同组织的信号通路是不一样的，确切的机制尚不完全清楚。随着研究的深入,发现骨骼肌萎缩是心源性恶病质的重要表现，因此以下讨论的重点为胰岛素、生长激素和IGF-1在骨骼肌细胞内发挥作用的机制。

2.1骨骼肌细胞内胰岛素信号 胰岛素受体由2个α亚基和2个β亚基组成，它们用二硫键相连接，胰岛素与α亚基结合引起受体构像改变，从而使ATP与β亚基相结合，随之受体自我磷酸化，发挥它的蛋白激酶作用。胰岛素受体能使多种底物磷酸化，其中主要的信号通路之一是从胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)蛋白的磷酸化开始的。IRS蛋白共有六种：IRS1～6，其中IRS-1在骨骼肌中起主要作用[6]。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)识别磷酸化的带有p85调节亚基的IRS，也能识别带有p110催化亚基的丝氨酸/苏氨酸激酶。这条信号通路的主要负调节因子是蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)激酶，磷酸化后转移到细胞核，调节脂质、蛋白质和糖原的合成及细胞的生存[7]。

胰岛素的另外一个重要作用是胰岛素依赖性葡萄糖转移，通过葡萄糖转运子4(glucose transporter type 4,GLUT4)转移到细胞膜上[8]。胰岛素诱导GLUT4移位通过PI3K依赖性通路及不依赖于PI3K的泛素连接酶相关蛋白/Cbl复合物通路。但GLUT4的作用尚未明晰，尤其在骨骼肌中的作用[9]。

2.2骨骼肌细胞内生长激素信号 生长激素通过结合生长激素受体发挥作用，后者是跨膜受体，与生长激素结合后形成二聚体。受体磷酸化与Janus活化激酶(Janus-activated kinase，JAK)2相关，使膜信号转运子的锚定位点形成，信号转导及转录激活因子(signal transduction and activator of transcription,STAT)家族[10]。STAT5磷酸化后与受体分离，转移到细胞核内，调控各种基因的表达，发挥促生长素的生物学作用[11]。细胞因子信号的抑制子是受STAT5调控的基因之一，STAT5磷酸化后使其表达增加，所以STAT5蛋白家族对于细胞因子介导的信号转导通路起负性调节作用。故细胞因子信号通过负反馈机制抑制生长激素的信号转导通路[10]。JAK/STAT信号通路也促进IGF-1 mRNA的表达，Jørgensen等[12]研究发现，只有在脂肪组织中有这种作用，在骨骼肌肉没有。另有两条由JAK激素2磷酸化所触发的生长激素信号通路[13]：①丝裂原活化蛋白激酶旁路，与IGF-1信号通路相似；②PI3K/Akt通路，开始于JAK 2导致的IRS蛋白的磷酸化。生长激素信号的确切机制尚未明了，尤其是在脂肪组织和肌肉组织的差别，有待进一步研究。

2.3骨骼肌细胞内IGF-1信号 IGF-1主要通过与IGF-1受体(IGF-1 receptor，IGF-1R)结合发挥作用。IGF-1R是跨膜的酪氨酸激酶,与IGF-1结合后发生磷酸化，磷酸化后能与底物，如IRS-1蛋白、SHc结合使其锚定位点显露出来。一方面，IRS-1能激活PI3K的调节亚基p85，调节PI3K/Akt的激活，抑制细胞的凋亡，促进蛋白的合成和细胞的分化；另一方面，SHc蛋白导致细胞促分裂原活化蛋白激酶的级联反应，促进细胞增殖[14]。

3 心源性恶病质患者胰岛素、生长激素、IGF-1信号的变化

实验研究表明，心源性恶病质患者血清生长激素水平升高，体内存在生长激素抵抗；生长激素大部分是直接或间接地通过IGF-1发挥作用[15]，尽管血清IGF-1浓度正常，然而IGF-1的表达显著下降，这有助于分解代谢，因此它可能最终导致骨骼肌萎缩和心源性恶病质的发生[1]；同时，体内胰岛素分泌水平增高，认为其体内存在胰岛素抵抗，可能继发于心力衰竭时血流动力学变化和神经内分泌系统的激活[16]。总之，心源性恶病质患者体内存在生长激素抵抗、胰岛素抵抗和较高的胰岛素水平[17]。生长激素能诱导胰岛素抵抗，但其具体机制尚不清楚。相关报道指出，生长激素抵抗可通过间断或加大生长激素的使用剂量，或通过联合使用生长激素和IGF-1可以克服[18]，但其具体效果未见报道。随着心源性恶病质患者新陈代谢信号的改变，胰岛素和生长激素的促进，肌细胞中蛋白合成和抑制蛋白分解的作用丢失。

4 恶病质时细胞因子对胰岛素、生长激素和IGF-1作用发挥的调控

恶病质的发生与炎症系统的激活相关联，确切的机制涉及到代谢和旁分泌等多因子的调节，目前尚未完全明确。炎性细胞因子能调节细胞反应，因此也参与生长激素、IGF-1和胰岛素信号的调控。

4.1肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)似乎是各种恶病质发生、发展中重要的枢纽，TNF-α通过下调生长激素受体的表达促成生长激素抵抗[19]。TNF-α能减少GLUT4的表达，引起胰岛素抵抗。TNF-α也可通过IGF-1R降低IRS-1和IRS-2的磷酸化，从而在骨骼肌细胞的发育中阻止IGF-1信号的转导。TNF-α的另外两个作用是激活核因子κB和增加肌萎缩MAFbx(muscle atrophy F-box)蛋白泛素连接酶的表达，最终诱导蛋白质分解和抑制肌浆蛋白分化[20]。

4.2白细胞介素1 白细胞介素(interleukin，IL)1是另一种参与分解代谢过程的细胞因子。一方面，IL-1β和TNF-α抑制生长激素刺激的IGF-1基因的表达，而对基础IGF-1的表达无影响[1]，IL-1β也阻止IGF-1的促蛋白质合成的作用；另一方面，下丘脑食物调节中枢中有IL-1和TNF-α受体，IL-1可直接引起厌食，且其作用强于TNF-α。

4.3IL-6 IL-6在恶病质发生过程中也发挥重要作用[21]，它在大多数细胞中均能产生，骨骼肌是其主要来源；IL-6的产生与运动有关，能诱导骨骼肌蛋白降解。IL-6对胰岛素、生长激素和IGF-1信号的影响是不同的：IL-6短期作用能增加骨骼肌细胞胰岛素敏感性，而长期作用则使其敏感性降低；IL-6一方面能促进基础IGF-1基因的表达，另一方面通过诱导高表达细胞因子信号转导负调控蛋白3的表达，增加IRS-1介导的泛素-蛋白酶体系统的降解，从而破坏胰岛素/IGF-1信号[22]。IL-6像大多数细胞因子一样，通过多种调控通路发挥其生物学作用。

5 结 语

恶病质患者要保持肌肉的质量和功能，防止肌肉萎缩，胰岛素、生长激素和IGF-1信号是必不可少的，但恶病质患者往往存在上述三种信号通路受损，加之其存在生长激素抵抗和胰岛素抵抗，所以单独补充大量的生长激素和胰岛素也是徒劳的，因此寻求新的治疗靶点是重点所在。因此，需要我们进一步研究、探讨，为恶病质的治疗开辟新的路径。

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